이번 발견은 HHMI의 연구원인 텍사스대학 사우스웨스턴의료센터 David J. Mangelsdorf씨, 소크연구소 Ronald M. Evans씨, 애리조나대학 HHMI 연구원 등 공동연구팀이 실시한 것으로 자세한 내용은 Science (296:1313-1316)에 게재됐다.
이 연구는 발암물질로 알려져 있는 LCA라는 특수한 담즙산이 비타민 D수용체를 활성화시킨다는 사실을 입증했다.
비타민 D수용체가 활성화되면 담즙산을 해독하는 다른 단백질이 활성화되는데, 이에따라 비타민 D 기능을 가진 약제는 비타민 D수용체를 활성화시켜 LCA를 신체로부터 배출시켜 대장암을 예방할 수 있을 것으로 보인다.
그러나, 고농도의 비타민D 혹은 비타민D와 비슷한 약제를 섭취하면 혈중 칼슘농도가 위험수준으로 높아져 문제점으로 지적되고 있다.
존스홉킨스대학 시드니킴멜종합암센터의 HHMI연구원 Bert Vogelstein씨는 『이러한 연구는 비타민D·담즙산·결장직장암의 관계에 대해 중요한 새로운 단서를 제공한 것이다. 또한 장래 결장 직장암의 예방에도 큰 의의를 가지고 있다』고 말했다.
Mangelsdorf씨 및 Evans씨는 담즙산 LCA의 효과에 대해 연구했다. LCA는, 장내 세균이 간에서 생산된 1차 담즙산을 소화했을 때 나오는 부산물로서 만들어진다. 1차 담즙산은 신체가 섭취한 지방을 소화시키는데 보조역할을 한다. 실험에서 LCA는 비타민 D수용체를 활성화시키고, 비타민D수용체는 LCA를 해독하는 다른 유전자를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.
Mangelsdorf씨는 『고지방식과 LCA 등의 담즙산과 대장암의 관련을 시사하는 많은 역학적 데이터와 일부 과학적 데이터가 있다. 그러나 인과 관계는 아직 판명되지 않고 있어 서구식 고지방식과 대장암과의 관계를 이해하는데 고심하고 있다』고 말했다.
비타민 D수용체는 LCA로 처리한 래트의 대장암을 예방하며, 비타민 D시그널링 경로가 결손된 사람에서는 대장암 발생률이 높다고 증명됐다. 그러나 비타민 D가 실제로 어떤 방법으로 대장암을 예방하는지는 확실하지 않다.
Mangelsdorf씨에 의하면 『비타민D와 LCA는 모두 LCA 해독에 관여하는 생화학적 경로를 가동시킨다』라는 합리적인 주장이 제안됐었다. 비타민 D수용체를 포함한 경로가 가장 가능성이 높았다.
연구에서는, 비타민 D수용체가 LCA와 강력하게 결합하는 것으로 증명됐다. 그러나, 연구자들은 LCA와의 결합에 의해 세포의 해독 기전을 시작하는 중요한 유전자 CYP3A가 실제로 활성화된다는 사실을 증명할 필요가 있었다.
연구자들은 배양 사람세포의 CYP3A에 「리포터」유전자를 결합시켜 LCA가 비타민 D수용체와 결합하면 CYP3A 유전자가 활성될지 여부를 검토했다.
Mangelsdorf씨는 『다른 연구자들은 비타민 D가 이 유전자를 활성시킨다고 발표했지만, LCA도 같은 기능을 갖고 있다는 것은 의외』라고 말했다.
또, 연구자들은 마우스 실험을 통해 LCA를 제공하면 특정 비타민 D수용체 타겟유전자가 활성화된다는 사실을 발견했다.
연구자들은 최종적으로 비타민 D수용체가 LCA에 의해 활성화되는 유일한 수용체임을 증명했다. Mangelsdorf씨는 『우리는 녹아웃 마우스에서는 LCA가 비타민 D처럼 CYP3A의 발현을 유도한다는 사실을 증명했다. 따라서 비타민 D나 LCA는 다른 수용체를 개입시켜 작용하는 것이 아니라 비타민 D수용체를 개입시켜 작용한다는 사실을 이 연구는 증명했다』고 말했다.
이 지견은 비타민 D수용체가 유독 화학물질 LCA의 센서 역할을 시사하고 있다고 한다. 다른 체내 수용체는 식사 지방이나 다른 외래 화학물질을 감지하여 화학물질이 위험 농도에 이르면 해독하도록 신체에 「경고」하는 역할을 갖고 있다.
그는 『우리의 지견은 영양과 암과의 관계, 특히 비타민 D가 대장암을 예방하는 방법에 대해 새로운 견해를 시사하고 있다. 비타민 D를 예방제로 이용하는 경우의 문제는 비타민 D가 고칼슘혈증을 가져온다는 점이다. 그러나 지금 수용체와 결합하는 다른 내인성 화합물 LCA가 있는 것으로 밝혀져 고칼슘혈증을 일으키지 않고 해독 경로를 활성화 하는 예방제를 개발할 수 있을 것』이라고 말했다.