【미국·샌안토니오】 생물학적제제의 임상응용은 류마티스관절염(RA)의 치료양상을 바꿔놓고 있다. 지난 10월 16~21일 미국 샌안토니오에서 1만명 이상이 참가한 가운데 열린 제68회 미국류마티스학회(ACR2004)에서는 T세포상의 세포 표면분자인 CTLA-4(cytotoxic T lymphocytic antigen-4)를 표적으로 한 선택적 공동자극조절제(selective co-stimulataion modulator)인 abatacept가 항TNF약제에 적응하지 못하는 활동성 RA의 치료에 효과적인 것으로 판명됐다. 또 염증성 사이

~폐렴위험~
생물학적제제보다 프레드니솔론에서 높아

생물학적제제는 치료효과가 우수한 반면 부작용으로 중증 감염증 발병률이 높다고 알려져 있다.

미국 류마티스질환 데이터뱅크 Frederick Wolfe교수가 RA환자 1만 5,979명을 대상으로 실시한 조사에서는 폐렴발병 위험은 항류마티스약제(DMARD)·생물학적제제 비사용례에 비해 prednisolone, infliximab, leflunomide 사용례에서 증가했지만 생물학적 제제보다 오히려 prednisolone에서 위험증가가 더 크고 스테로이드 사용시의 폐렴발병에도 주의가 필요한 것으로 밝혀졌다.

infliximab, leflunomide에서도 위험 증가

Wolfe교수는 RA환자에서의 폐렴발병률을 밝히고 감염증의 위험인자를 발견·정량화를 위해 RA환자 1만 5,979명(3만 1,586명/년)을 대상으로 반년마다 최장 4년에 걸쳐 앙케이트조사를 실시했다.

대상은 평균연령이 61.9세이고 여성이 77.2%를 차지했으며 이병기간은 평균 15.9년, HAQ스코어는 평균 1.12였다.

사용 약제는 methotrexate 60%, prednisolone 42.1%, infliximab 41.8%, leflunomide17.6%, etanercept15.2%, adalimu-mab 3.7%등이었다.

그 결과, RA환자의 폐렴발병률은 일반인보다 높고 1,000환자·년 당 18.65였고, 남녀 각각 17.71과 21.94로 남성에서 높았다.

DMARD·생물학적제제 비사용례에 대한 폐렴에 의한 입원의 상대적 위험을 약제마다 비교하면 prednisolone에서 1.82(95% 신뢰구간 1.53~2.16), infliximab 1.51(1.27~1.80), leflunomide1.42(1.17~1.73)이며 각각 유의한 위험 증가를 보였다.

Methotrexate, etanercept, adalimumab에서는 유의한 위험증가는 없었다고 한다.

이러한 성적에서 교수는 “생물학적제제에 의한 폐렴위험 증가는 우려되지만 이보다 더 널리 이용되는 prednisolone이 위험도가 높아 좀더 주의해야 한다”고 지적했다


~정형외과 술후 초기 심부감염증 위험~
항TNF약제서 약 5배 증가

항TNF약제로 가료 중인 RA환자에서는 정형외과 수술 후 초기 심부감염증의 발병 위험이 약 5배 증가한 것으로 나타났다.

존스홉킨스대학 류마티스내과 Jon T. Giles교수가 이 대학 관절염센터에서 수술을 받은 91명의 분석결과를 보고했다.

수술 전후에 휴약 필요하나

항TNF약제에 의한 부작용으로 결핵을 비롯한 중증 감염증이 발병되는 것으로 보고됐지만 정형외과 술후 초기 심부감염증 위험을 증가시키는지는 확인되지 않았다.

Giles교수는 1999년 1월 ~2004 3월 15일에 이 센터에서 치료받은 RA환자 546명 가운데 진료기록에서 1회 이상의 정형외과수술을 받은 것으로 확인된 91명에 대해 항TNF약제 투여의 유무에 따라 술후 초기 심부감염증 발병률을 비교했다.

술후 초기 심부감염증은 술후 30일 이내인 초기에 1)패혈증성관절염 2)골수염 3)심부창상감염증-을 일으킨 증례로 하며 봉소염, 표재성 창상감염증은 제외시켰다.

분석 결과, 정형외과 수술을 받은 91명 중 35명이 항TNF약제를 사용하고 있었다. 술후 초기 심부감염증의 발병률은 항TNF약제 비투여군이 3명(5%)인데 반해 항TNF약제 투여군에서는 7명(20%)으로 유의하게(p=41) 높았다.

항TNF약제 비투여군에 대한 투여군의 초기 심부감염증 발병위험은 오즈비가 4.4(95% 신뢰구간 1.1~18.4)였으나 연령, 성별, 이병기간, prednisolone투여, 당뇨병 및 류마토이드인자로 보정한 후의 오즈비는 5.3(1.1~24.9)로 높아졌다.

이처럼 항TNF약제에 의해 정형외과 술후 초기 심부감염증의 발병이 약 5배로 유의하게 증가하는 것으로 밝혀짐에 따라 교수는 “정형외과 수술 전후에 항TNF약제 투여를 중지해야 한다”고 지적했다.

교수는 그러나 얼마만큼 휴약해야 하는지는 좀더 검토가 필요하다고 말하고 “수술 전에는 각 항TNF약제 반감기의 2~3배(최종투여 후 etanercept 2주간, infliximab 8주 이상, adalimumab 4주간), 술후에는 2주간을 휴약해야 한다”고 제안했다.


~abatacept~
항TNF약제 무효 RA환자에 효과적

CTLA-4는 T세포활성화의 초기에 발현하는 세표표면분자다. abatacep는 CTLA-4와 사람면역글로불린G(IgG)의 정상 영역을 융합시킨 CTLA-4Ig에서 CTLA-4와 동일하게 항원제시세포상의 CD80/Cd86와 결합하여 T세포상 CD28과의 결합을 길항적으로 억제시켜 T세포활성화를 저해한다.

스탠포드대학 Mark C. Genovese교수가 실시한 제3상 임상시험인 ATTAIN의 대상은 3개월 이상 항TNF약제 치료에 반응을 보이지 않고 항류마티스제(DMARD)나 IL-1수용체 길항제인 anakinra로 3개월 이상 가료 중인 활동성 RA환자 391명.

대상을 1)플라시보군(133명) 2)abatacept군(10mg/kg, 258명)으로 1대 2로 무작위로 나누고 DMARD/anakinra를 계속 투여했다. 시험을 시작한지 1, 15, 29일째 그리고 이후에는 28일마다 플라시보나 실약을 투여하고 이중맹검으로 6개월간 추적했다.

양쪽군의 환자 배경에는 유의차가 없었고 신체기능을 나타내는 HAQ장애지수가 1.8, 질환활동성 스코어(DAS) 28은 6.9였다.

ACR20 달성률은 50.4%

추적결과, 일차평가항목의 ACR 20 달성률은 플라시보군이 19.5%인데 비해 abatacept군에서는 50.4%로 유의하게(p<0.005) 높았다. ACR50 달성률도 1.5% 대 10.2%로 각각 abatacept군에서 유의하게(P<0.005) 우수했다.

시험시작 당시부터의 HAQ장애지수, DAS28의 저하 역시 abatacept군에서 유의하게 크게 나타났다. DAS28이 2.6 미만의 관해율은 플라시보군에서 0.8%인데 반해 abatacept군에서는 10%로 유의하게(P<0.001) 높았다.

부작용으로는 abatacept군에서 두통, 부비강염 발현율이 유의하게 높았지만 양쪽군 비슷했으며 중증의 부작용 발현은 플라시보군 11.3%, abatacept군 10.5%로 양쪽군의 유의차는 없었다.

이 중 중증 감염증은 모두 2.3%로 유의차는 없었지만 양성 및 악성 신생물은 플라시보군이 0.8%인데 반해 abatacept군에서는 1.6%로 높게 니타났다.abatacept는 내성도 양호해 치료중단례는 플라시보군이 25.6%, abatacept군이 13.6%였다고 한다.

Genovese교수는 “abatacept에 의한 선택적 공동자극의 조절은 항TNF약제의 무반응자(non responder)”에 대한 새로운 치료법이 될 수 있다”고 결론내리고 있다.

미국에서는 현재 3종류의 항TNF약제가 사용되고 있어 효과가 만족스럽지 못할 경우 다른 항TNF약제로 교체할 수 있다.

참가자들로부터도 이와 관련하여 질문을 했으나 교수는 “하나의 치료제에 반응하지 않는 경우 다른 작용기전을 가진 약제로 변경하는게 반응하기 쉽다”는 견해를 밝히고 항TNF약제끼리의 변경과 abatacept로 교체하는 것을 비교한 무작위 비교시험은 아직 없는 상황이라 어느쪽이 적절한지는 확실하지 않다.

이와 관련하여 이번 학회에서는 토론토대학 E. C. keystone교수가 RA환자 총 1만 61명을 5년간 추적한 2개의 전향적 관찰연구로 구성된 RADIUS 프로그램 분석에서, 등록 당시 1)infliximab(INF)→etanercept(ETN) 2)ETN→INF로 교체한 환자에서 변경 6개월 후의 임상효과를 비교했다. 그 결과 1)군의 33%, 2)군의 21%가 ACR20%에 도달한 것으로 나타났다(P=0.1051)


항IL-15항체도 RA치료에 유망

한편 영국 류마티스질환센터 Iain McInnes교수는 DMARD에 반응을 보이지 않는 활동성 RA환자를 대상으로 항IL-15 사람 모노클로널 IgG1항체(AMG714)의 제II상 시험을 실시했다. 그 결과, 고용량군에서 ACR20이 유의하게 개선된 것으로 나타났다.

IL-15는 RA환자의 활액, 활막조직에 존재하며 마크로파지에 의한 염증성 사이토카인의 생산유도, 활막에서의 T세포 집족(集簇) 및 활성화를 촉진시키고 RA의 병태형성에 중요한 역할을 담당한다.

ACR20달성률은 용량에 비례해 증가

이번 보고는 180명을 대상으로 한 검토 중 시험약제 투여를 마친 110명을 대상으로 중간분석을 실시했다.

대상은 1개이상의 DMARD로 치료했음에도 불구하고 종창관절수가 6 이상, 통증관절수가 6 이상, C 반응성단백질(CRP) 1mg/dL이상 또는 적혈구침강속도(ESR)가 22mm/hour 이상이고 생물제제 미사용의 활동성 RA환자. 대상을 플라시보군, 항IL-15항체 40mg군, 80mg, 160mg, 280mg군 총 5개군으로 무작위로 나누어 플라시보 또는 항IgE항체를 격주로 12주까지 피하투여하고 24주까지 추적했다.

그 결과, ACR20 달성률은 거의 용량의존적으로 증가했으며 12주 후에는 플라시보군이 26%인데 반해 최고용량인 280mg군에서는 62%로 유의하게(p=0.017) 높았다. 14주 후까지 집계 결과에서는 플라시보군 35%, 280mg군 57%였지만 유의차는 유지됐다.

부작용 발생률은 양쪽군에서 같았지만 중증 부작용으로는 항IL-15항체 80mg군에서 하지심부정맥혈전증, 백혈구감소증에 동반하는 패혈증이 2명에서 나타났다.

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