유도보조자극분자(inducible co-stimulatory molecule;ICOS)가 천식이나 다발성 경화증을 비롯한 면역관련질환에 동반하는 염증에 대한 새로운 치료제 개발의 중요한 타겟이 될 수 있다고 한다.
하워드휴즈의학연구소(샌프란시스코) 연구원이자 예일대학 면역학부문에도 소속돼 있는 Richard Flavell씨, UC버클리 James P. Allison씨팀은 ICOS유전자 녹아웃 마우스를 이용한 연구결과를 Nayure誌(409:97-101)에 발표했다.
면역계에서의 역할 해명
체내에 침입한 외래 이물질은 면역계 세포에 의해 처리되어, 단편 즉 항원이 되어 마크로파지나 수상(樹狀)세포 등의 항원제시세포(Antigen-Presenting Cell, APC)의 표면에 나타난다.
T세포의 일부는 이러한 외래단백질이 APC에서 제시될 때 활성화한다. 그러나 충분히 활성화되기위해서는 APC의 표면에 있는 보조자극분자에서의 추가 시그널이 불가피하다.
이 시그널이 T세포에 전달되면 T세포는 증식하고 세포간 자극전달물질인 사이토카인을 분비한다.
T세포활성화 과정에서는 ICOS분자가 T세포표면에 발현한다. ICOS분자는 B세포나 마크로파지의 세포표면에 발현하는 B7H/B7RP-1이라 불리는 단백질의 매우 특이적 리셉터이다.
ICOS리셉터가 B7RP-1분자와 결합함으로써 B세포의 자극과 이어서 항체가 생산된다. 이렇게 보조자극분자, ICOS, B7H/B7RP-1은 면역계의 활성화 프로세스에 중요한 특이성을 제공하고 있다.
이번 연구가 실시되기 전에는 ICOS가 면역계에서 담당하는 역할이 거의 알려져 있지 않았다. Flavell씨는 『ICOS가 존재하고 그것이 활성화T세포의 표면에 발현하며, 일부 사이토카인의 생산을 자극한다는 사실 등은 밝혀져 있었지만 생물학적인 역할에 대해서는 그다지 해명돼 있지 않았다』고 설명한다.
사이토카인과 IgE 생산능에 영향
ICOS의 생물학적 역할을 해명하는 첫걸음으로 Flavell씨는 우선 ICOS유전자가 활동적이지 못한 마우스를 이용하여 T세포가 성장하는 경과를 관찰했다.
그 결과, ICOS가 존재하지 않아도 T세포가 흉선에서 성장하는데 영향을 미치지 않는 것으로 판명됐다.
그 다음에 ICOS결여 T세포를 배양계에서 관찰한 결과, B7H/B7RP-1분자로부터 자극을 받아도 T세포는 증식하지 않고 정상적으로 기능하지 않는 것으로 판명됐다.
ICOS결여 T세포에서는 T세포의 증식과 분화에 필요한 사이토카인 생산 레벨이 매우 낮거나 전혀 생산할 수 없었다.
면역응답의 증폭에 중요한 인터류킨(IL)-4나 IL-13등의 이펙터(effector) 사이토카인도 생산할 수 없었다.
연구팀은 또 ICOS결손마우스의 면역계 기능에 결손이 나타나는지 여부를 검토했다.
ICOS녹아웃마우스에 면역을 가하여 면역계를 활성화시킨 결과, 세포배양시와 마찬가지로 IL-4생산능이 결여되는 것으로 나타났다. 또 IL-4의존성의 항체응답도 결여돼 있었다.
그는 『면역을 받은 ICOS녹아웃마우스는 천식과 알레르기반응에 중요한 IgE를 생산할 수 없었다』고 지적.
『이 사실은 ICOS를 저해하는 약제에는 천식치료 효과를 기대할 수 있다는 점을 보여주는 것』이라고 설명한다.
ICOS 녹아웃마우스를 이용한 실험에서 또 녹아웃마우스에서는 배(胚)중심의 수가 뚜렷하게 감소하고 사이즈도 축소하는 것으로 밝혀졌다. 배중심은 비장에서 항체생산B세포가 성장하는 장소다.
염증성반응 조절기능도
또 다른 실험에서는 MOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein)이라 불리는 신경초에 발현하는 단백질을 놋아웃마우스에 주사하여 면역계의 작용을 유발시켰다. MOG에 대해 일어나는 면역응답 자극은 다발성경화증의 환자에 나타나는 자가면역반응과 유사하다.
Flavell씨는 『MOG에서 정상적인 마우스를 면역시키면 경도의 자가면역응답이 생산되는데 놀랍게도 ICOS결여 마우스에서는 매우 강한 자가면역반응이 나타났다. ICOS결여 마우스의 조직에는 활성화 T세포의 뚜렷한 침윤이 나타나고, 자가면역질환과 관련하는 사이토카인이 과잉 생산되는 것으로 확인됐다』고 설명. 『정상 마우스는 IL-13에 의해 염증성질환의 발병을 막을 수 있다』고 말한다.
또다른 연구자들도 IL-13에 의해 자가면역반응이 일어나지 않게 되는 현상도 보고했다. ICOS결여 마우스에서는 MOG에 의한 면역 후에도 IL-13이 결손돼 있다.
그는 『우리는 ICOS에는 매우 강한 염증성면역반응을 막는 작용이 있음을 발견했다. 이것은 지금까지 누구도 예상하지 못했던 일』이라고 주장한다.
이러한 방어기능의 설명으로 『우선 면역에 의해 유도된 사이토카인이 조직에 ICOS의 파트너인 B7H/B7RP-1을 발현시키고, 이어서 이 B7H/B7RP-1이 활성화T세포를 자극하여 염증성반응을 발생시킨다고 생각된다. ICOS에는 이 염증성반응을 개선시키는 작용이 있다』고 추측하고 있다.
만일 ICOS가 없다면 염증성반응은 개선되지 않고 이러한 면역계의 작용을 정지시킬 수 없다. 면역계는 제어불능에 빠지게 되고 침습도가 매우 높은 질환을 일으킨다. 이렇게 ICOS에는 B세포의 항체생산을 돕는 것 이외의 움직임도 있고 면역응답 전반을 컨트롤하는데 중요한 역할을 담당한다고 생각된다.
금후 치료에 응용해야
Flavell씨는 『ICOS를 저해하는 것이 천식에 대한 효과적 치료가 될 수 있는지를 판단하는데는 좀더 연구가 필요하다』고 지적. 『마찬가지로 ICOS가 자가면역질환에서 보다 일반적인 역할을 담당하는지 여부 또 ICOS의 생산을 촉진시키는 약제가 자가면역질환의 치료제가 될 수 있는지 여부를 구별하기위해 금후 검토해야 할 일은 많다』고 말한다.