이 연구는 Science(286:2352-2355, 1999)誌에 발표됐다.
CD40결여로 세포손상감소
염증과정은 면역반응에 관여하는 소교세포(小膠細胞)라는 뇌세포에 의해 중개된다고 생각된다. 소교세포는 안정상태에서는 손상을 초래하지 않지만 활성화되면 뇌의 인근세포에 염증·사멸을 야기하여 AD의 원인이 된다.
CD40라는 자연발생하는 단백질의 리간드가 소교세포 수용체에 부착되면 소교세포가 활성화된다. β아밀로이드(AD환자에 다량으로 존재하는 단백)는 소교세포에서의 수용체수를 증가시키는 것으로 알려져 있어 리간드가 세포에 부착될 확률을 높이면 뉴런에 손상이 일어난다.
연구팀은 소교세포의 배양에서 소교세포의 수용체수를 증가시키기위해 아밀로이드를 첨가하고, 세포를 활성화시키기위해 리간드를 추가했다. 따라서 뉴런의 염증·손상이 발생하기 쉬워졌다.
동소장팀은 또 항체를 이용해 수용체를 차단했다. 항체는 소교세포의 활성화를 저해하고 인접하는 뉴런에서 염증반응 및 사멸을 예방하는 것으로 판명됐다.
다음으로 동소장팀은 유전자를 조작한 특수 마우스를 이용하여 이 과정을 연구했다. 이들 마우스는 나이가 들면서 아밀로이드를 과잉생산하도록 설계돼 있어 이에따라 통상적으로 AD와 동일한 증상이 발생한다. 그러나 이들 마우스는 CD40리간드를 생산하지 않도록 개변(改變)시키기때문에 소교세포는 자극되지 않아 다른 뇌세포에 손상을 미치지 않는다.
일반적으로 세포 손상을 조장하는 고농도 아밀로이드에 상관없이 이들 마우스는 뉴런에 대한 손상이 50%줄어들었다. 이렇게 되는 주요 원인은 CD40리간드의 결여로 보인다. 연구의 대표저자인 동소장은 『소교세포는 그다지 활성화되지 않았다. 뉴런도 대부분 장애를 받지 않았다』고 설명했다.
특정 수용체차단이 목표
전체적으로 이 단백질(CD40리간드)의 소교세포수용체에 대한 부착을 저해하자 AD에 뒤따르는 염증 및 세포사를 저해할 수 있었다. CD40가 수용체에 부착하는 것을 차단하도록 설계된 약제는 AD치료에 유용할 것이다.
Mullan소장은 『CD40와 소교세포수용체는 자동차의 점화장치같은 것이다. 특정 수용체만을 차단하는 매우 특수한 화합물을 설계할 수 있기때문에 의약품업계는 수용체를 큰 타겟으로 하고 있다』고 말했다.
미국립가령연구소(메릴랜드주 베데스다) Stephen Snyder프로그램부장은 『AD연구에서는 면역세포 및 면역조절에 관한 일련의 검토가 실시됐다. 이 지견으로 목표에 한발자국 다가섰다. 희망이 있다』고 말했다.
동부장은 AD에는 많은 원인이 있어, 실시 중인 AD에 관련된 각종 연구에서 다른 방법을 통해 질환에 어프로치하는 치료방법이 얻어질 것이라고 말하고 『질환이 하나밖에 없는 것으로 보이지만 실제는 증후군같은 것이다. 이 질환의 최종적인 병리에 도달하는데는 여러가지 방법이 있다. AD는 복잡한 장애』라고 말했다.
현재 Mullan소장팀은 소교세포수용체 차단제로서의 유효성, 즉 AD 치료법으로서의 가능성을 판정하기위한 각종 화합물의 스크리닝방법을 검토 중이다.