Bcl-2蛋白에 직접 작용
항암제의 세포독성 높여
【뉴욕】 안티센스약 augmerosen (genasense G3139)의 메이커인 Genta社 사장이자 슬론 케터링기념암센터(뉴욕) Raymond P.Warrell, Jr교수는 일련의 예비실험계에서 Bcl-2단백에 직접 작용하는 안티센스약이 암 화학요법제를 크게 증강시킨다는 사실을 발견했다고 제18회 화학요법심포지엄에서 보고했다.
동교수에 따르면, Bcl-2단백은 세포 아포토시스의 중요한 조절인자이다. Bcl-2와 Bax단백의 패밀리는 미토콘드리아로부터 치토크롬C의 방출을 조절하여 이 효소가 가스파제라는 효소와 세포사(死) 프로그램을 활성화시킨다.
전(前) 아포토시스촉진단백과 Bcl-2단백 등의 항 아포토시스단백의 밸런스가 붕괴되면 세포독성이 있는 화학요법 등의 아포토시스 자극에 의해 발생해야 할 세포사가 저해된다.
일부 효과는 Bcl-2안티센스의 단독투여를 이용한 과거의 시험에서 나타났지만 Raymond교수에 따르면, 표준적인 화학요법과의 병용이 최적 사용법이라고 한다.
Augmerosen을 전 투여해 고농도의 Bcl-2를 저하시키면 현재의 항종양치료의 세포독성이 최적화될 가능성이 있다. Raymond교수는 유전적 및 의원성 화학요법에 대한 내성 획득에 Bcl-2가 어느정도 관여한다고 설명한다.
Raymond P.Warrell, Jr교수는 『augmerosen은 주로 항암반응과 관련하고 있다. augmerosen같은 안티센스약을 이용함으로써 RNA레벨에서 암치료가 가능해졌다. augmerosen의 전신투여에 의해 코르티코스테로이드, 모노클로널항체, 방사선조사뿐만 아니라 다수의 항암제(taxene, 안트라사이클린계, 대사길항제, 프라티나화합물, 알레르기화제, 빈카알칼로이드계 등)의 세포독성이 뚜렷하게 증가한다』고 말했다.

14례 중 6례에서 항종양반응

Warrell교수는, 연구 중에는 augmerosen은 내용성이 양호하고 유익하게 작용한다는 사실을 밝힌 것도 있다고 설명했다. 림프종에서는 ‘완전반응의 지속’이 나타나 ‘완전관해’가 얻어지고 있다고 말하고 2000년 5월 Journal of Clinical Oncology의 논문을 인용했다.
Lancet誌(356:1728-1733, 2000)에 발표된 멜라노마에 대한 augmerosen의 제I/II상시험은 14례의 진행성 악성멜라노마환자를 대상으로 실시한 것이다. 환자에게는 표준적인 항암제 다카르바딘에 추가해 augmerosen의 정주 또는 피하주사했다.
Lancet誌에 발표딘 시험에 참가한 B. Jansen교수팀은 augmerosen은 독성때문에 용량을 제한할 필요가 없고 내용성이 양호하다는 사실을 발견했다.
6례의 환자에서 항종양반응(완전관해 1례, 부분관해 2례, 약간반응 3례)이 나타났다. 논문에 따르면, 전체 환자의 생존기간의 중앙치는 현재 12개월을 넘었다. 동교수팀은 『augmerosen의 전신투여로 전이암의 표적Bcl-2단백이 감소된다』고 결론내렸다.

멜라노마 이외에도 효과

Warrell교수는 『전립선암을 대상으로 한 시험에서는 완전반응 지속과 완전관해 양쪽이 나타나고, 전립선특이항원(PSA)치가 10분의 1까지 저하하는 것으로 밝혀졌다』고 말했다.
또 동교수에 따르면 다른 제II상시험에서는 악성림프종에 대한 단독투여, 멜라노마, 유방암, 방광암에 대한 다카르바딘, 도세탁셀, 플루타라빈, 미톡산트론, 파클리탁셀 등의 약제와의 병용투여에서 큰 반응이 나타났다고 한다.
멜라노마에 대한 제III상시험은 다카르바딘에 augmerosen을 병용한 경우와 하지 않은 경우로 나누어 실시했다.
augmerosen을 이용하는 약물요법은 휴대용 펌프를 이용하면 외래환자에도 적용할 수 있고, 다카르바딘 투여전 5일동안 7mg/kg일의 용량으로 정맥내 계속투여를 3주마다 스케줄로 실시했다.
동교수에 따르면, 혈액암 및 여러 타입의 고형암을 대상으로 한 제III상시험이 계획중이며 전체적으로 시험에서는 augmerosen은 매우 양호한 내약성을 보여주며 매우 우수한 안전성을 가진 것으로 나타났다고 한다.
초록에 따르면, augmerosen의 용량제한이 되는 반응은 대부분이 피로다. 잠재하는 암 및 이전의 치료에 동반되는 혈소판감소증이나 치료가능한 간기능변화 등의 반응이 나타나는 경우도 있다.
Bcl-2는 대부분 모든 종양에서 과잉 발현하는데 동교수는 특히 급성골수성백혈병(AML), 유방암, 만성림프성백혈병(CLL), 결장직장암, 폐 소세포암, 멜라노마, 골수종, 림프종, 전립선암(호르몬요법에 반응하지 않는 환자에 한정)에서 과잉 발현이 뚜렷하다고 설명한다.