Ca길항제, 특히 디하이드로피리딘계 Ca길항제의 안전성을 우려하는 논문이 발표된 것은 수년전의 일이지만, 그 후 연구에서 각 Ca길항제의 특징과 강압작용의 차이 등이 밝혀졌다. 현재로서는 각 Ca길항제의 차이를 발견하여 환자의 병태에 가장 적합한 Ca길항제는 무엇일까라는 시점에서 연구가 활발히 진행되고 있으며 이번 회의에서도 이같은 내용의 연제가 다수 발표됐다.
또 Ca길항제가 지질대사에도 좋은 영향을 미치고 항동맥경화작용을 가진 사실 등이 밝혀지고 있어 강압제로서뿐만 아니라 다양한 순환기질환에 대한 치료제로서의 Ca길항제에도 주목이 모아지고 있는 것같다.
여기서는 제3세대의 Ca길항제, 암로디핀의 특징과 안전성, 다양한 병태에 미치는 효과 등을 밝힌 발표를 소개한다.
Amlodipine과 Felodipine의 순응도와 치료유지율 비교
- 퀘벡의 고령자데이터를 기초로 한 코호트연구 -
캐나다 몬트리올대학병원 O. Sheehy박사
고혈압에 대한 약물요법의 효과를 높이는데는 환자의 순응도와 계속적인 치료가 필수 조건이다. 캐나다 몬트리올대학병원 O. Sheehy박사는 퀘벡주의 데이터베이스(Regie de I'assurance maladie du Quebec database)안에 있는 고령자 데이터를 기초로 캐나다에서 루틴하게 사용되는 Ca길항제인 암로디핀과 펠로디핀의 순응도와 치료유지율을 비교한 코호트연구 결과를 보고했다.
felodipine에서 amlodipine으로 변경률 5배
1990년 8월 1일부터 97년 8월 31일까지 이 기간에 암로디핀 또는 펠로디핀을 최초로 처방받은 65세이상의 고령자 중 20%를 무작위로 추출, 추적기간이 6개월미만, 협심증이나 심부전을 합병한 환자, 최초 처방으로부터 30일미만인 환자를 제외한 결과, 암로디핀군 5,188례, 펠로디핀군 2,630례가 분석대상이 되었다. 양쪽군의 환자배경에 큰 차이는 없었다(표1).
기준일(index date)이후의 환자 결과(outcome)를 비교한 결과, 동일한 약의 재처방을 최소 1회 이상 받은 환자의 비율은 최초 처방제가 암로디핀인 군에서 유의하게 많았으며, 또 암로디핀에서 펠로디핀으로 변경한 환자는 1.9%였음에 반해 펠로디핀에서 암로디핀으로 변경한 환자는 10.2%로 큰 차이가 나타났다(표2).
치료유지율도 amlodipine이 높아
그림1은 사망률 추이 등에서 잘 나타나는 Kaplan-Myer곡선을 사용해 암로디핀군의 치료유지율의 추이를 보여주는 것이다. 이 그림에서 최초로 암로디핀을 투여받은 군에서 치료유지율이 유의하게 높음을 알 수 있다. Cox비례 해저드모델을 이용하여 동일한 분석을 실시한 결과, 암로디핀군의 치료유지율은 펠로디핀군에 대해 1.27(95%신뢰구간=1.19~1.35)로 역시 유의하게 높은 것으로 판명됐다.
이상에서 Sheehy박사는 1)최초로 펠로디핀을 처방받은 환자가 재처방을 받는 비율은 암로디핀부터 시작한 환자보다 23.6%낮고, 2)펠로디핀에서 암로디핀으로 변경할 비율은 암로디핀에서 펠로디핀으로의 변경률에 비해 5배 높고, 3)펠로디핀부터 시작했을 경우의 치료유지율은 암로디핀부터 시작한 경우보다 27%낮다는 결론을 설명했다.
끝으로 Sheehy박사는 이번 연구의 장점으로 대상환자수가 많고, 현재의 고혈압환자 데이터에 기초하고 있음을 들었다. 단점으로는 컴퓨터데이터베이스의 정보만으로는 실제 복약정보를 정확하게 반영할 수 없을 가능성이 있다, 적응증의 정보가 없다, 치료중단의 이유가 분명치 않다는 점을 지적했다.
Amlodipine이 가진 Ca길항작용 이외의 다양한 약리작용
- 막구조수복작용을 중심으로-
미 토머스제퍼슨대학교 Thomas N. Tulenko교수
작년 최종성적이 발표돼 주목을 모은 PREVENT(Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc￡Trial)연구에 시작부터 관계하여 이 연구실시의 이론적 백그라운드라인 기초연구를 장기간 실시해 온 미 토머스 제퍼슨대학 Thomas N. Tulenko교수는 Ca길항작용 이외의 약리작용, 특히 동맥경화예방으로 이어지는 막구조 수복작용을 중심으로 개설(槪說)했다.
amlodipine은 세포막에 용해돼 막구조를 수복
동맥경화증의 메커니즘을 설명하는 이론으로 널리 받아들여지는 것은 Ross의 상해반응설인데, 이 계기가 되는 세포의 상해(cellular injury)가 어떤 것인지에 대해서는 여전히 해명이 되지 않고 있다.
Tulenko교수는 세포막에 콜레스테롤 축적량이 증가하면 세포의 Ca투과성이 상승한다는 사실을 1991년에 밝혀냈으며(그림2), 이 결과는 in vivo에서도 이미 증명됐다고 한다.
또 콜레스테롤분자가 증가하게 되면 세포막의 두께가 증대해 산화스트레스가 존재하지 않는 조건이라도 동맥경화병변의 전단계라고도 할 수 있는 막병변(membrane lesion)이 출현한다는 사실도 보고됐다.
그림3은 다양한 Ca길항제의 세포막에 대한 분배계수를 보여주는 것이다. 이렇게 세포막에 대한 용해도가 높다는 사실에서 Tulenko교수는(그림4같은 모델을 제창), 암로디핀은 Ca길항작용 외에 이른바 ‘물리적’으로 막구조를 수복하는 것같다고 말했다. 그리고 『PREVENT에서 암로디핀에 의해 전심혈관이벤트가 감소할뿐만 아니라 혈행재건술 실시례도 유의하게 감소한 사실은 이같은 항동맥경화작용이 암로디핀에 있음을 보여주는 것』이라고 결론내렸다.
,b>안정협심증치료시 Amlodipine과 Metoprolol의 비교
노르웨이·오슬로대학병원 순환기내과 K. Midtb엽낵
노르웨이 오슬로대학병원 순환기내과 K. Midtb엽낵測 노르웨이에서 협심증치료제로 널리 사용되는 β차단제 메토프로롤과 Ca길항제 암로디핀을 각각 단독투여했을 경우의 유효성을 이중맹검 패러랠 시험에서 검토한 결과를 발표했다.
amlodipine의 항허혈작용이 ST강하 개선
대상은 노작성협심증환자로 관동맥질환의 존재가 증명됐고 운동부하시험에서 양성(증상출현, 허혈[1mm이상의 ST강하], 투여전(run-in period)에 주3회 이상의 발작이 있던 환자였다.
암로디핀군(A군) 57례, 메토프로롤군(M군) 60례가 상기 참가기준에 해당돼 시험에 참가했다. 평균연령은 A군 64세, M군 65세. A군의 84%, M군은 93%가 남성이었다. 기타 양쪽군의 평균협심증 이환기간, 심근경색 기왕자의 비율, 평균체중, 흡연율은 각각 A군이 53개월, 37%, 75kg, 27%, M군은 62개월, 30%, 79kg, 23%였다. 스타틴계 약제나 아스피린복용에 대해서는 양쪽군에서 차이는 없었다.
시험디자인은 그림5에 나타나 있으며 2주간의 플라세보 run-in period후 8주간 실시했다. A군에는 암로디핀 5mg/day, M군에는 메토프로롤 100mg/day을 투여. 2주간 경과 후부터 환자의 위험프로필에 따라 양제제의 투여량을 각각 10mg/day, 200mg/day까지 증량. 제7주째와 시험종료시에 자전거 엘고미터를 이용한 운동부하시험을 실시했다.
운동부하시험의 파라미터로서 총작업부하(와트), 총운동시간(초), 협심증발병까지의 시간(초), ST의 1mm하강까지의 시간(초), 최대운동부하시의 ST하강(mm)을 검토했다. 또 환자에게 1주간의 협심증발작횟수와 설하 니트로글리세린의 사용량을 일기에 기록하도록 시키고 비주얼 아날로그스케일에 협심증의 정도를 자가평가하도록 했다.
결과는 총작업부하, 총운동시간, 협심증발병까지의 시간은 A군, B군 공동으로 베이스라인과 비교해 유의하게 증가했지만, 이들 파라미터의 개선에 관해 양제제간의 유의차는 나타나지 않았다.
그러나 ST의 1mm하강까지의 시간의 연장 및 최대운동부하시의 ST하강의 단축에 대해서는 M군에 비해 A군이 개선도는 유의하게 컸다(그림6, 7).
1주간의 협심증발병 횟수는 양쪽 군 모두 감소했지만 그 개선도의 유의차는 없고 치료기간중의 심혈관이벤트의 수나 부작용발현률도 양쪽군간에 차이는 나타나지 않았다.
이상에서 Midtb엽낵測 『이들 데이터는 증상개선이라는 점에서 메토프로롤과 암로디핀의 효과는 동등하다는 사실을 보여준다. 그러나 항허혈작용이라는 점에서는 암로디핀이 우수하다는 사실이 관찰됐다. 안정협심증에 대한 단제요법의 약제로서 암로디핀은 유용하다』고 말했다.
혈행동태에 미치는 amlodipine작용, 사람에서 확인
이탈리아 C.C.R임상생리학연구소 I. Simonetti박사
Ca길항제 암로디핀이 관혈류를 증가시킨다는 실험연구의 성적이 보고됐다. 이탈리아 C.N.R임상생리학연구소 I. Simonetti박사는 아데노신으로 유도한 최대한의 관확장을 기준으로 하여 암로디핀에 의한 관동맥의 확장능력을 평가하고 암로디핀이 관혈행동태에 미치는 작용에 대해 검토했다.
amlodipine은 관혈행동태 개선
관동맥에 이상이 없고 좌심실기능도 정상적인 10례(남성 4례,, 여성 6례, 연령=51±15세)를 대상으로 베이스라인, 아데노신투여시(0.5~2mg을 관동맥내로 1회 투여), 암로디핀(10~20mg)정주 5분후, 15분후, 30분 후의 관혈행동태를 보여주는 다양한 파라미터를 조사했다. 평가한 파라미터와 그 정의는 표1과 같다.
관혈류압(CPP)은 좌심실관동맥 입구부에 설치한 2F Millar카테터로 측정하고 좌전하행지에 삽입한 Doppler플로와이어로 관혈류속도(CFV)를 측정. CPP와 CFV의 측정은 연속 실시하고 동시에 그 데이터를 컴퓨터로 분석했다. 또 베이스라인과 암로디핀 투여후에 정량적 관동맥조영(QCA)을 실시했다.
베이스라인과 비교한 전신 혈행동태의 변화로는 암로디핀투여 30분 후에 심박수가 70±12→84±14(p<0.01), 수축기혈압이 139±28→123±18(p<0.01), 확장기혈압이 79±7→74±7(p<0.01)로 예상대로의 변화를 보였다.
관동맥의 혈행동태를 동일한 베이스라인과 암로디핀투여 30분후에 비교하면 관동맥지름(CD:mm)이 2.8±0.4→3.0±0.3(p<0.01)(변화율[%]는 8.6±6.6), 총관저항(TCR;mmHg/mL/분)은 2.0±0.6→1.1±0.3(p<0.01)(변화율[%]은 43±15)로 모두 유의한 변화가 나타났다.
아데노신과의 비교에서는 관전도도(冠傳導度)의 지표인 IDVPS(=순간확장기관혈류속도를 관관류압(冠灌流壓)으로 나누어 기울인 기울기;cm/초/mmHg)나 IDVPS비에 유의한 차이는 나타나지 않았다(표2).
이상의 결과에서 Simonetti박사는 『암로디핀의 정주를 통해 관동맥에 유의한 확장이 얻어지는 것으로 판명됐다. 또 확장기전도도(IDVPS)에 미치는 영향은 아데노신과 암로디핀에서 정량적인 차이는 있지만 질적 즉 변화의 기울기면에서는 같다. 암로디핀이 가진 이같은 작용은 관동맥질환이나 비허혈성심부전에 대해 가진 이 약의 유효성과 관련하고 있는 것같다』고 말했다.