가능한 저용량 호르몬 요법 시행
효과적 적정용량 확인 필요
장기적 호르몬 치료 부적절
나이든 여성에 있어 장애와 사망의 주요원인은 골다공증이고, 치료와 예방을 위해 Estrogen을 사용하고 있다.
그러나 그 부작용으로 사용을 꺼리는 경향이 있다.
WHI의 최근 약 7년간 연구결과 호르몬 치료를 받은 폐경기 여성들은 골반 골절의 위험이 감소한 것으로 보고되었지만, 그 치료 용량과 방법에 따라 유방암, 심장병, 뇌출혈, 심정맥 혈전증을 유발할 수 있다고 보고 되었다.
이러한 결과를 토대로 최근 제시된 몇몇 지침(guideline)들은 장기적인 호르몬 치료를 배제하도록 하고 있다.
실제로 U.S Preventive Ser-vice Task Force는 그들의 grade D권고사항에서 “폐경기 여성에서 예방목적으로 사용되는 기존의 장기적 estrogen과 progesterone합성치료는 권유하지 않는다”고 명시하고 있다.
저용량 HRT연구 필요
지난 2002년 NAMS(North American Menopause Society)는 Advisory Panel Report를 통해 1) 호르몬 치료는 가능한 짧은 기간동안 시행할 것, 2) 심장혈관질환 예방은 장기적 호르몬 치료의 적응증이 될 수 없으며, 3) 골다공증 예방을 위한 장기 호르몬 치료를 시행할 경우에는 대체 치료방법을 함께 고려하도록 하고 있다.
이처럼 NAMS보고나 서양여성의 약 3/4이 열오름 증상을 호소하는 점을 고려할 때, 저용량 호르몬 치료에 대한 연구들을 검토하는 것이 필요하다.
특히 혈관 운동 관련 증상에 효과 있는 저용량 치료법이 그 이외의 열오름증상, 자궁내막 증식증, 자궁출혈, 유방 통증 그리고 골밀도에 어떤 영향을 미치는가 하는 점이다.
이에 대해 연세의대 산부인과 이병석 교수는 지난 춘계 골다공증 학술대회에서 호르몬 요법에 대해 저용량과 극초저용량에 대한 요법을 비교 분석한 자료를 발표했다.
저용량 HRT의 다양한 효과
CEE0.3mg으로도 폐경기 치료에 효과적
Utian 등이 Women’s HOPE study를 통해 2,673명의 폐경기 여성을 대상으로 vasomotor symptom과 vaginal maturation index(VMI)에 대한 저용량 호르몬의 효과에 대한 조사를 했다.
CEE와 CEE/MPA 용량에 따라 7그룹과 대조군을 대상으로 한 이 연구에서 저용량 그룹에서도 전반적으로 안면 홍조의 빈도와 정도가 감소하는 효과를 보였고, CEE 0.45/MPA 1.5그룹과 CEE 0.3/MPA1.5그룹에서 가장 우수한 효과를 나타냈다.
또한 MPA의 endometrial protection역할이외에도 동량의 단독 CEE투여 그룹에서 보다 vasomotor symptom완화에 더 효과가 있는 통계학적 수치를 보였다.
이 연구에서 CEE 0.45/MPA 1.5 or 2.5mg과 CEE 0.3/MPA 1.5mg 그룹에서 vasomotor symptom 및 VMI증가에 현재 가장 흔히 사용되는 용량(CEE 0.625/MPA 2.5)과 비슷한 효과가 있어, CEE 0.3mg의 저용량에서도 폐경기 증후의 치료에 도움을 줄 수 있다.
자궁출혈에 대한 효과 부정기적 질출혈이 문제
현재 가장 많이 사용되는 CEE 0.625/MPA 2.5mg/d 용법은 폐경기 골손실을 예방하며, 자궁내막증식증에 대한 보호효과를 가지며 대부분 치료 1년 이내에 무월경상태를 만든다.
하지만 호르몬 대체요법의 순응도가 낮게 보고되는 것 중 부정기적인 질출혈이 문제점이다.
Mizunuma 등은 CEE 0.3/MPA 2.5mg을 사용했을 때 에스트로겐의 골소실 예방효과와 함께 질출혈을 감소시키는 결과를 보였다.
David등은 40∼65세의 폐경기 여성 1,555명을 대상으로 저용량 호르몬 대체요법 그룹과 대조군의 질출혈에 대한 비교를 하였는데, 저용량 CEE/MPA그룹에서 일반적인 CEE 0.625/MPA 2.5mg그룹보다 무월경의 비율이 높았다.
CEE 0.45/MPA 1.5, CEE 0.3/MPA 1.5가 효과적
저용량(CEE 0.45/MPA 2.5, CEE 0.45/MPA 1.5 and CEE 0.3/MPA 1.5 regimen)그룹의 약 80%에서 치료시작 3개월 동안 질출혈이 없었으며, 전체 13주기동안에도 약 10%이하에서 질출혈을 경험했다.
이 연구에서는 질출혈의 중요한 결정인자로 에스트로젠과 프로게스틴의 비율을 제안했고, 질출혈 감소를 위해 CEE 0.45/MPA 1.5 또는 CEE 0.3/MPA 1.5 용량이 효과가 좋을 것으로 보고했다.
자궁내막증식증에 대한 효과
프로제스틴 추가요법으로 위험도 감소
자궁이 있는 여성에 있어서 에스트로젠 치료는 자궁내막증식증이나 자궁내막암의 위험성과 연관되어 있다.
Writing등은 CEE 0.625mg 용량을 사용했을 때 3년내 약 62%에서 자궁내막 증식증이 생긴다고 보고하였고, 다른 연구에서는 에스트로젠 대체 요법 환자들을 장기 추적 관찰했을 때 약 3∼15배의 자궁내막암의 상대위험도가 있다고 했다.
이런 위험도는 프로제스틴의 추가요법으로 자궁내막증식증이나 자궁내막암의 발생빈도나 위험도가 감소됐다.
James등이 Women’s HOPE study를 통해 2,673명의 폐경기 여성을 대상으로 호르몬의 치료용량에 따른 자궁내막에 대한 효과에 대해 조사했다.
CEE 0.45/MPA 1.5 투여시 자궁내막 보호
CEE와 CEE/MPA 용량에 따라 7그룹과 대조군을 대상으로 한 연구에서 모든 CEE/MPA그룹에서 0.37%의 낮은 자궁내막증식증 발생률을 보였으며, CEE단독 투여 그룹에 비해 통계적으로 유의한(P<0.05)차이를 보였다.
이번 연구에서 CEE 0.45/0.3과 함께 MPA 1.5mg 투여했을 때 자궁내막에 대한 충분한 보호효과가 있다고 했으며, guswo 사용되는 요법과 가장 비슷한 에스트로젠/프로제스틴의 비를 나타낸다.
또한 CEE단독투여 그룹에서 나이에 따라 자궁내막증식증이 높게 발병하였는데, 이는 더 많은 연구가 필요할 것이다.
저용량 CEE/MPA 사용이 호르론 투여를 시작하는 폐경기 여성이나 기존의 용량으로 부작용이 있었던 경우, 이전에 호르몬 치료를 갖지 않았던 고령의 폐경기 여성의 치료에 유용할 것이다.
지질단백질, 혈액응고인자에 대한 효과
폐경이후 생기는 지질이나 탄수화물대사의 이상은 여성에게 있어 심혈관계 질환의 위험도를 높이며, Kannel등은 특히 같은 연령의 남성에 비해 콜레스테롤이 더 많이 증가하며 이는 심혈관계 질환의 증가와도 관련이 있다고 하였다.
Rogerio등은 794명의 폐경기 여성을 대상으로 저용량 호르몬 투여 그룹의 비교를 통해 심혈관 질환의 위험인자와 지혈인자에 대한 연구를 통해 지단백과 탄수화물 대사, 지혈 인자들의 변화에 유리한 변화를 나타낸다고 보고했다.
또한 기존의 CEE 0.625/MPA 2.5mg 용법이외에 CEE 0.45, CEE 0.45/MPA 1.5, CEE 0.3/ MPA 1.5mg 용법이 보다 많은 여성에게 치료효과를 줄 수 있다고 하였다.
골다공증에 대한 효과
호르몬 대체요법은 골절의 발생을 감소시키고, 골밀도의 소실을 줄이며, 폐경기 여성에 있어 골밀도를 유지한다는 여러 보고가 있다.
Robert등은 822명의 폐경기 여성을 대상으로 저용량 호르몬 대체요법군에 있어서의 골밀도 보존효과, 골대사 물질의 변화를 조사하였는데, CEE 0.45와 CEE 0.3mg 그룹에서 골소실을 예방하고, 골대사 물질의 감소를 보고했다.
이 연구에서 MPA의 효과는 CEE 0.625 용법과 병용되었을 때 나타났다.
그 밖에도 1mg의 17-E2를 사용한 경우에도 골밀도의 증가와 골표지물질의 정상화를 보여주는 결과가 발표되고 있어 골다공증 예방에도 과거 standard dose의 호르몬요법만큼 효과가 있는 것으로 보고되었다.
최근 WHI subgroup 분석 요약
HRT-출혈성 뇌졸중 위험없어
HRT-심장병과 유방암 사망률 감소시켜
미국 백인여성에서 가장 중요한 건강문제는 허혈성 심질환과 유방암이며, 심장병은 사망률 1위로 평생위험이 1/3, 65세 이상에서는 1/3의 유병률을 보인다.
유방암은 가장 흔한 여성암으로 사망률 2위를 기록하고 있으며, 평생위험이 1/8을 나타낸다.
여러 관찰 연구에 의하면 갱년기 장애를 치료하기 위해서는 폐경 초기부터 호르몬대체요법(hormone replacement therapy : HRT)를 시행하면 골절, 허혈성 심질환, 치매를 예방시킬 수 있는 것으로 나타난다.
그러나 장기간 HRT(특히 estrogen과 progestin 복합요법)는 비만도가 낮을 경우 유방암 위험을 약간 증가시킬 우려가 있다.
장기간 대단위 연구결과에 따르면 HRT는 전체사망률을 낮추고, 심장병과 유방암의 사망률을 감소시킨다.
심장병 사망률은 연령과 체질량계수에 따라 다른 결과를 보여 고령이거나 비만한 경우 HRT에 따른 사망률 감소가 미미하다.
Women’s Health Initiative(WHI)는 일차연구목표로서 건강 여성에서 심장병과 유방암 발생위험에 대한 HRT 효과를 밝히기 위한 대단위(27,500명) 장기간(8.5년)임상연구다.
심장병 절대위험 크지 않아
자궁이 있는 경우 conjugated equine estrogen(CEE, 0.625mg/d)와 medroxy-progesterone acetate(MPA, 2.5mg/d)를 이용한 지속적 복합요법이 시행되었으며, 자궁이 없는 경우 CEE(0.625mg/d)만이 투여되었다.
2002년 7월 발표된 일차 결과 심장병 위험이 유의하게 증가하며(상대위험 : 1.29), 유방암 위험이 유의하게 증가하는 경향을 보였고(상대위험 : 1.26), 이차분석결과 유의하게 DVT 위험이 107% 증가하고, 전체 골절이 24% 감소되어 기존의 임상연구 결과와 일치했다.
그러나 2003년 발표된 유방암과 심장병에 대한 최종보고에는 심장병 위험은 전체적으로 위험증가가 없으며, 첫 1년에 유의하게 증가(상대위험 : 1.81)하였다가 이후 뚜렷히 감소했다.
이는 심장병의 절대위험이 크지 않음을 의미하며, HRT에 의한 동맥 혈전증의 초기 위험이 심장병의 이차 및 일차 예방, 허혈성 뇌졸중의 이차예방을 위한 임상시험에서 공통적으로 관찰되었다.
무증상 뇌 허혈증이 치매위험 증가
WHI의 부수적인 연구인 WHI Memory Study(WHIMS)는 65세 이상 노인을 대상으로 치매 발생위험에 대한 HRT효과를 알아보기 위해 WHI와 같은 protocol로 1996년 시작되었다가, CEE/MPA군의 유방암에 대한 우려로 조기중단되어 2003년 결과가 나왔다.
결과에 따르면 호르몬 치료로 치매의 위험이 유의하게 증가하나, AD의 전단계인 mild cognitive impairment의 위험은 영향이 없었다.
또한 치매의 위험이 초기부터 증가하며, 원인분류상 AD는 12%감소하지만, 혈관성치매는 160%증가하는 경향을 보여 뇌동맥 혈전증이 중요한 원인인자로 주목받고 있다.
기존의 관찰연구 결과 WHI의 2차분석결과 CEE/MPA투여로 DVT가 증가하고, 전체골절과 직장대장암이 감소한다.
HRT 초기에는 동맥혈전증
또한 말초동맥에서도 HRT 초기에 나타나는 동맥혈전증의 가능성이 암시되었으며, 출혈성 뇌졸중의 위험에는 HRT가 영향이 없는 것으로 나타났다.
하지만 동맥경화증이 진행된 경우 HRT시작초기에 나타나는 동맥 혈전증의 원인과 호르몬 투여법, 그 성분에 따른 부작용 차이에는 연구가 더 필요하다.
WHI subgroup analysis
삼성서울병원 산부인과 윤병구 교수는 학회에서 최근 WHI subgroup analysis의 요약이라는 주제로 CEE/MPA의 효과에 대한 결과를 발표했다.
특히 각 그룹별로 요약한 내용을 중심으로 소개한다.
치료 1년후 시행한 설문조사상 수면장애, 신체기능과 통증이 절대적인 차이가 크지 않지만 유의하게 감소하였다.
하지만 갱년기 증상 호조로 인한 삶의 질변화를 평가하기에는 참가대상이나 사용된 검사법, 정확성이 떨어진다.
Stroke
전체 stroke의 상대위험은 1.31이었으며, 출혈성 뇌졸중은 변화가 없으나 허혈성 뇌졸중 위험은 증가했다.
Global cognitive function
WHIMS의 CEE/MPA 사용군에서 매년 시행된 modified Mini-Mental State Examination (3MSE)결과가 발표되었는데, 전체적인 영향은 없는 가운데 3MSE상 임상적으로 중요한 상당한 감소가 치료군에 더 많이 관찰되었다.
Fracture and bone mineral density
골밀도는 1,024명에서만 측정되었으며, total hip 기준으로 골다공증의 유병률은 치료군의 경우 4%에 불과했다.
따라서 WHI는 골감소증 여성에서 골절예방에 대한 HRT효과를 알 수 있는 연구이다.
3년 투여 후 골밀도는 lumbar spine과 total hip에서 각각 7.6%와 4.5% 증가했다.
골절에 대한 상대위험은 골반골절의 경우 0.67, 손목골절 0.71, 허리골절 0.65, 전체골절 0.76이었다.
Gynecologic cancer
CEE/MPA 투여는 자궁내막암에 영향을 주지 않고, 난소암의 경우 상대위험이 1.58%로 나타난다.
Peripheral artery disease
Carotid disease, lower extremity arterial disease, abdominal aortic aneurysm 등 말초동맥질환은 드문 병이나 HRT투여는 그 위험에 영향을 주지 않았다.
그러나 치료초기에 위험이 증가하다가 시간이 지남에 따라 그 위험이 감소하여 심장병과 비슷한 early harm이 관찰된다.
Colorectal cancer
CEE/MPA투여로 침윤성 대장직장암의 위험이 유의하게 감소하였지만 HRT군의 경우 좀더 진행된 상태에서 발견되었다.
극초저용량 호르몬요법 효과
최근 WHI 발표이후 가능한 호르몬에 의한 위험을 줄이기 위해 저용량을 쓰면서 progesterone도 가능한 안쓰거나 줄이고자 극초저용량의 호르몬요법이 관심을 끌기 시작했다.
이러한 극초저용량의 호르몬요법은 구강, 경피투여, 질투여 방법을 통해 골밀도 및 골대사 물질에 대한 영향, 질 성숙도에 대한 작용, 자궁 내막에 대한 작용, 혈중 지질에 대한 작용에 관한 몇몇 연구가 보고되었다.
극초저용량 에스트로겐을 사용한 1997년 Naessen 등에 의한 첫연구에서는 60세 이상의 폐경후 여성에서 vaginal ring(7.5μg/ 24h)을 6개월간 사용했을 때 사용하지 않은 군과 비교하여 골밀도의 유의한 증가를 보였으며, 골대사물질의 수치도 유의하게 감소했다.
따라서 극초저용량으로도 골밀도의 손실을 막을수 있다는 가능성을 보여주었다.
질출혈, 자궁내막두께 적어져
2000년 Prestwood등은 106명의 65세 이상의 폐경후 여성들을 대상으로 무작위 이중 맹검연구를 시행했다.
이 연구에서는 위약군 및 micronized estradiol 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg의 세그룹으로 구분하여 12주간 복용후 골대사 물질들을 비교했다.
그 결과 위약군을 제외한 모든 그룹에서 골대사물질들이 감소되었다.
또한 부작용에 있어서도 극초저용량인 0.25mg의 micronized estradiol에서 0.5mg 및 1.0mg의 micronized estradiol보다 breast tenderness 및 질출혈, 자궁내막두께가 적은 결과를 보였다.
0.25mg에서 골밀도 증가, 골대사물질 감소
Prestwood의 2003년 연구는 167명의 65세 이상 폐경후 여성을 대상으로 3년간 0.25mg 17β estradiol 투여군과 위약 투여군을 비교한 무작위 이중맹검 연구이며, 자궁이 있는 여성의 경우 매 6개월마다 micronized progesterone를 일일 100mg씩 2주간 투여했다.
그 결과 0.25mg 17β estradiol 투여군의 경우 위약군보다 femoral neck(2.6%), total hip (2.8%), spine(2.8%), ultradistal wrist, total body(1.2%) 모두에서 골밀도가 유익하게 증가했으며, 골대사 물질인 NTx와 BAP는 위약군보다 유익하게 감소되는 결과를 보였다.
그리고 혈중 estradiol과 estrone농도는 위약군보다 유의하게 증가된 수치인 26.1 pg/ml, 80.4 pg/ml이었다.
Menostar골밀도 증가, 골대사물질 감소
근초저용량 에스트로겐으로는 혈중 estradiol 농도가 10pg/mg 이상일 때 골반뼈 골소실이 연간 0.1%정도에 불과하다고 보고한바 있다.
부작용에 있어서도 3년간 위약군과 차이가 없는 결과를 보고했다.
최근 FDA검토에 들어간 경피투여 patch인 Menostar는 estradiol이 매일 0.014mg씩 분비되며 폐경후 골다공증 예방목적으로 개발된 patch로서 황체호르몬 병합 투여없이 2년간 417명의 60∼80세 사이의 폐경후 여성을 대상으로 무작위 이중 맹검 연구를 시행했다.
그 결과 patch 투여군에서 골대사물질인 CTX, osteocalcin, BAP 모두 유의한 감소를 보였다.
골밀도도 치료전보다 lumbar spine이 3.0%, total hip이 0.8% 증가로 위약군에 비해 유의하게 증가되는 결과를 보고했다.
저용량 호르몬요법이 안전
결국 에스트로겐 용량을 증가한다고 해도 더 상승 효과가 나타나는 것이 아니고 용량을 늘이면 유방에 대한 영향은 더 커질 것이다.
또한 자궁내막의 보호를 위해 더 많은 용량의 프로게스테론이 쓰여야 할 것이다.
따라서 앞으로는 가능한 저용량의 호르몬요법을 시행하고, 향후 안전하고 효과적인 적정 용량이 얼마인가를 찾아야 할 것이다.