크론병
신규생물제제의 등장 잇달아
크론병의 병태에는 1형 헬퍼-T세포(Th1) 우위의 면역응답 이상이 밀접하게 관련하고 있다.
최근에는 분자생물학적인 어프로치에 따라 병태가 해명되면서 염증 반응에 관계하는 사이토카인이나 접착분자를 타겟으로 한 치료법이 개발되고 있다.
이번 학회에서는 이러한 신규 생물제제의 임상보고가 잇달아 발표되어 항인터류킨(IL)-12항체, 인간화 항종양괴사인자-α항체(fully human monoclonal tumor necrosis factor alpha antibody)인 adalimumab, 항인테그린α4항체(anti-corps monoclonal anti a 4) natalizumab 등이 각광을 받았다.
항IL-12항체로 33%에 관해
Th1세포에서는 TNFα, 인터페론(IFN)γ 등의 염증성 사이토카인이 생산되는데, IL-12는 헬퍼T세포를 Th1우위로 분화유도하는 키를 쥐고 있다. 따라서 IL-12의 작용을 억제시켜 Th1우위의 염증성 캐스캐이드를 바꾸려는 것이 항IL-12항체요법이다.
미국립보건원(NIH) Peter J. Mannon씨가 실시한 제II상 시험결과에서는 인간화 항IL-12 모노클로널항체(ABT-874)의 피하투여가 활동성 크론병을 관해시키는데 효과적이라고 밝혀졌다.
대상은 크론병 활동지수(CDAI) 220~450인 활동성 크론병환자 79명. 다시설 무작위 이중맹검시험을 통해 항IL-12 항체 1mg/kg군과 3mg/kg군의 안전성과 유효율(CDAI가 치료 후 100이상 저하), 관해율(CDAI가 150 이하)을 플라시보 대조로 비교했다.
그 결과, 3mg/kg를 주1회 연속 7회 투여한 군에서는 플라시보군에 비해 유효율이 치료종료시 75% 대 25%(P=0.032), 18주 추적 후에도 70% 대 25%로 나타났다. 관해율은 두 시점 모두 33% 대 0%로 양호한 성적이 얻어졌다[표].
위에서 언급한 두 시점의 t검증에서 양쪽군에 유의차가 나타난 시기는 치료종료된 당시 뿐이었지만, 사후의 다중 비교분석에서는 유효율, 관해율 모두 3mg/kg을 주 1회 연속 7회 투여한 군에서 유의한 개선이 나타났다.
부작용에 대해서는 실약군에서 주사 부위의 국소반응이 유의하게 높게 나타난 점 외에는 플라시보군과 차이가 없고 허용성도 양호했다고 한다.
장관점막 고유층단핵세포에서 분비되는 사이토카인의 측정에서는 IL-12, IFN-γ, TNFα 모두 뚜렷한 저하를 보이는 것으로 확인되면서 Mannon씨 “이번 성적은 크론병에서 장의 만성적인 활동성 염증반응에 IL-12가 중요한 역할을 한다는 사실을 증명해 주고 있다”고 지적했다.
그는 항IL-12항체요법은 크론병치료에서의 새로운 생물제제로서 유망하다고 결론내렸다.
인간화 항 TNFα항체도 주효
항TNFα 항체 인플릭시맙(infliximab)의 등장은 크론병의 치료를 크게 발전시켰다. 그러나 장기간의 성적이 축적되면서 부작용이 다시 등장하거나 사람과 마우스 유래의 키메라형 항체라는 이유로 중화항체 생산에 의한 반복투여시 효과가 줄어든다는 등의 문제가 부상했다.
한편 미국에서는 류마티스관절염의 적응에 인플릭시맙(정주) 이외에 리콤비넌트 사람TNFα수용체 융합단백질인 etanercept(피하주), 사람TNFα인 adalimumab(피하주)도 이미 승인됐다. 그러나 etanercept는 기대한만큼 크론병에는 효과가 없는 것으로 보고됐다.
반면 이번 시카고대학 내과 임상약리학 Stephen B. Hanauer씨가 발표한 제III상 임상시험인 CLASSIC을 통해 활동성 크론병에 대한 adalimumab 피하투여의 관해 효과가 확인됐다.
CLASSIC은 CDAI 220~450인 중등증~중증 활동성 크론병환자 299명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 플라시보대조시험.
대상은 플라시보군 또는 3종류의 용량을 설정한 실약군으로 무작위로 나누었다(치료시작과 2주째에 160mg, 80mg을 투여하는 160/80mg군, 80/40mg군, 40/20mg군 등 3군).
그 결과, 1차 평가항목인 160/80mg군과 80/40mg군을 합친 2군의 4주째 관해율(CDAI 150미만)은 30%로 플라시보군의 12%에 비해 유의하게 높았다.
유효율(CDAI 100이상 저하)도 플라시보군의 25%에 비해 160/80mg군에서는 60%에 달해 허용성도 양호했다고 한다.
인플릭시맙, adalimumab은 모두 IgG1 모노클로널 항체이며, 막형 TNFα를 발현하는 마크로파지나 T세포에 직접 결합하여 항체의존성 세포상해(ADCC) 또는 보체 의존성으로 아포토시스를 유도한다. 이 점이 크론병에 대한 항TNFα제의 성패를 가르는 원인으로 지적됐다.
항인테그린α 4항체로 관해 유지
한편 관해·개선 후의 크론병환자를 대상으로 접착분자 인테그린α4에 대한 항체 natalizumab의 관해 유지효과를 검토한 ENACT-2시험의 성적도 보고됐다.
이미 ENACT-1시험에서 활동성 크론병환자 905명을 대상으로 natalizumab의 관해 효과가 3개월 추적관찰을 통해 검토됐으며, ENACT-2시험은 그 리스폰더(responder), 즉 CDA1 70이상 저하되어 CDA1 150~220 또는 관해(CDA1 150미만)된 339명을 대상으로 natalizumab를 이용한 관해 유지효과를 검토한 것.
메이요클리닉 내과 William J. Sanborn교수에 의하면 대상을 1)플라시보 2)natalizumab(300mg 매월 1회 투여)로 무작위시키고 6개월간 추적한 결과, natalizumab군의 관해율은 43.8%로 플라시보군의 25.8%에 비해 유의하게(P=0.003) 높고 이 약이 관해 유지효과가 있는 것으로 판명됐다.
임상효과의 유지율은 61.3% 대 28.8%(P<0.001), 스테로이드 사용감소율도 55% 대 25%(P<0.05)로 모두 natalizumab군에서 유의하게 우수했다.
궤양성대장염
항CE25항체 스테로이드저항성 개선
브리스톨대학 헨리웰컴연구소 T. J. Creed씨는 오픈라벨 파일럿스터디에서 항CD25항체 basiliximab(바실릭시맙)이 스테로이드 저항성 궤양성 대장염환자의 스테로이드 감수성을 높여주고 치료효과를 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
basiliximab은 인터페론(IL)-2수용체 α사슬(CD25)의 키메라형 모노클로널 항체.
중등증에서 70%, 중증에서도 50% 관해
스테로이드 저항성은 궤양성대장염 환자의 약 30% 정도에 나타나는데, basiliximab은 림프구의 스테로이드 저항성을 악화시키는 IL-2의 작용을 억제시키고 스테로이드 감수성을 증강시킨다.
대상은 중등증~중증의 스테로이드저항성 궤양성대장염환자 30명이고 이들은 프레드니솔론 30mg 이상을 2주간 투여했음에도 불구하고 궤양성대장염증상 스코어(UCSS) 6 이상의 중등증 활동성 궤양성대장염 외래 환자 20명과 Truelove and Witts의 판단기준에서 하이드로코르티존 400mg/day를 3주째 정주한 결과 반응불량으로 예측되거나 7일간의 치료에서 반응이 부족한 중증 입원환자 10명.
이러한 대상에 basiliximab 40mg을 4회 나누어 보러스 투여했다.
그 결과 1차 평가항목인 8주 이내에 UCSS 2 이하를 달성한 관해율은 중등증 환자에서는 70%에 달하며 25%가 개선을 보였다. 중증환자에0.서는 50%에서 개선이 얻어지지 않았지만, 한편으로는 관해율도 50%에 이른다.
덧붙여 문헌적으로는 통상 치료를 통해 8주 후의 중등증 궤양성대장염의 관해율은 30%이며, 중증례의 85%가 결장절제술을 받는 것으로 나타났다.
24주 후의 추적결과에서도 전체의 67%에서 관해됐으며 10%가 개선을 보였다.
부작용으로는 발진이 2명, 대상포진이 2명, 발열, 직장생검 후의 출혈, 호흡곤란, 진동감, 요통, 기면이 각 1명에 나타났다고 한다.
이상으로 Creed씨는 “basiliximab은 스테로이드 저항성 궤양성대장염의 치료에 효과적이며 확인을 위한 무작위 대조시험의 실시가 요구된다”고 말했다.
경구HCV-RNA폴리머레이스억제제
genotype1형 C형만성간염 치료에 전망
남플로리다대학 내과 Eliot Godofsky교수는 genotype1형이고 바이러스량이 만은 C형 만성간염환자 69명을 대상으로 신규 C형간염바이러스(HCV)-RNA 폴리머레이스 억제제인 NM283의 제1/II상 시험을 실시했다.
15일간의 경구 투여에서 2주간의 추적 후에 고용량군에서 0.7~1.9 log10IU/mL의 우수한 HCV/RNA감소효과가 얻어졌다는 점에서 이 약이 C형간염환자에 치료효과와 편리성 양면에서 개선을 일으킬 가능성이 있다고 지적했다.
소수례에서 검토하면 대상의 87%는 인터페론(IFN) 불응례이며 genotype1형의 C형 만성간염치료에 새로운 수단이 추가된 것으로 보인다.
genotype 1b형의 바이러스량이 높은 경우에는 IFN저항성이라는 점에서 대책마련이 중요한 과제가 되고 있다.
IFN과의 병용으로 상승효과도 기대
NM283은 생리활성을 가진 NM107의 프로드러그로 경구투여를 통해 생체 내에서 NM107로 변환되고 HCV-RNA 폴리머레이스 억제작용을 발휘하여 HCV가 복사되는 것을 억제한다.
이번 보고된 것은 미국 6개 시설에서 실시된 NM283을 이용한 최초의 임상시험. 대상은 1)genotype1형이고 IFN에 응답하지 않거나 미치료 2)혈청 HCV-RNA 5log10/IU/mL미만(평균 6.6 log10 IU/mL), 알라닌아미노트랜스퍼레이스(ALT)5×정상치 상한(ULN) 미만(평균 64units/mL) 3)시험시작 전 6개월 이내에 IFN투여를 받지 않고 4)간생검에서 간경변을 보이지 않는다-등의 조건을 만족하는 성인 C형 만성간염환자 69명. 대상은 무작위로 플라시보 또는 50~800mg/일 까지 7용량 설정의 실약군으로 나누었다.
이 중 800mg/일 군은 100mg부터 우려를 시작하여 증량하는 군과 400mg에서 투여를 시작하는 2종류의 투여방법을 설정하고 후자에는 제토제를 병용했다.
치료기간은 15일간이었고 치료 종료 후에 2주간 추적했다.
그 결과 HCV-RNA감소는 용량의존성으로 나타나고 15일간의 추적 후에는 0.15~1.1log10IU/mL 감소된 것으로 나타났다.
2종류의 800mg/일 군 가운데에는 400mg 투여시작군의 효과가 우수했지만 대상자 모두 IFN에 반응을 보이지 않는 이 군에서의 HCV-RNA감소는 79~99% 감소에 해당하는 0.7~1.9 log10/mL에 미친다고 한다.
중증의 부작용이나 그래이드 3~4의 검사치 이상은 나타나지 않았으며 주로 400mg 이상 투여군에서 오심·구토 등 소화기계통의 부작용이 나타났지만 경증~중등증이며 그 대부분은 투여시작 후 2일정도만 나타냈다. 허용성도 양호하고 1례를 제외하고는 치료를 마쳤다.
NM 107에는 IFN과의 상승효과가 기초 데이터에서 확인됐다는 점에서 Godfsky교수는 “올 여름까지 NM283과 페그인터페론의 병용요법에 관한 임상시험을 시작할 것”이라고 밝혔다.