European Respiratory Society ''99(ERS ''99 Madrid)
Evening Symposium “Zanamivir; breathing new in to the management of influenza”
새로운 인플루엔자 치료제 Zanamivir (Relenza￡:Glaxo Wellcome)가 세계적으로 주목받고 있다. 이 약은 임상응용에 성공한 최초의 Neuraminidase저해제로, 인플루엔자 A형바이러스에도 B형바이러스에도 효과적인 것으로 알려졌다. 또 부작용이 적고 인플루엔자바이러스가 내성을 얻기가 쉽지 않아서 인플루엔자대책에 큰 기대를 모으고 있다.
지난해 9월 9일부터 13일간 스페인 마드리드에서 개최된 제9회 유럽호흡기학회 연차총회에서 이브닝 심포지엄 “Zanamivir; breathing new in to the management of influenza”를 중심으로 인플루엔자와 Zanamivir를 둘러싼 화제를 보고한다.
WHO ; 국제적인 감시체제하에서 새로운 종류의 바이러스 출현에 경계
스위스·WHO전염병부문 Daniel Lavanchy씨
WHO(세계보건기구)는 1947년 이후 각국의 의료·연구기관과 협력하여 다양한 전염병에 대한 세계적 조사를 실시해 왔다. 때로 대유행을 일으키는 인플루엔자도 그 대상 중 하나다. 여기서 WHO 전염병 부문의 Daniel Lavanchy씨는 인플루엔자에 대한 WHO의 대책을 소개하고 인플루엔자 유행의 특징과 그 대책 등에 대해 발표했다.
세계적 대유행을 막는데는 의료수준의 지역격차 좁혀야
인플루엔자는 감염성의 급성호흡기질환으로 그 원인이 되는 인플루엔자 바이러스는 혈청학적으로 A,B,C의 3형으로 대별된다. 이 중 A형 및 B형은 유행성이 강하며, 특히 A형은 세계적 대유행을 일으킨 적도 있다. 1918~19년의 스페인감기, 1957~58년 아시아 감기, 1977~78년 소련감기 등 금세기에 나타난 인플루엔자의 세계적 대유행은 모두 A형 인플루엔자 바이러스때문으로 여겨진다.
인플루엔자가 대유행하는 원인은 A형 인플루엔자 바이러스의 표면항원(헤마글루티닌;HA, 노이라미니다제;NA)가 크게 변화하거나 사람과 동물의 바이러스 사이에서 유전자재집합이 일어나 새로운 HA아형의 리콤비넌트가 탄생하는 것이다. 즉 새롭게 변이한 바이러스종류에 대해 사람의 면역기구가 쫓아가지 못해 대유행이 일어난다. WHO에서는 이런 인플루엔자 대유행에 대처하기위해 1947년, 연구기관의 국제적인 네트워크를 구축하고 새로운 바이러스종류의 발현이나 전염에 대한 세계적인 감시체제를 출범시켰다. 각지에서 발현하는 새로운 바이러스종류를 조기에 검출하고 그밖의 지역, 다른 계절에 동정된 바이러스주와 비교. 기존의 백신이나 혈청항체가 효과적인지 아닌지를 검토하여 대유행의 가능성을 예측·경고하는 것이 그 주된 목적이다.
한편 인플루엔자의 유행을 예방하는 방법으로서 백신이나 항바이러스제의 이용이 고려되지만, 현상황에서는 이들은 전세계에서 극히 일부 지역에서만 이용할 수 있다고 Lavanchy씨는 지적한다. 또 백신의 생산에는 시간이 걸리고 항바이러스제에 관해서는 바이러스의 내성획득, 약값, 부작용 등도 문제가된다고 한다.
현재 WHO의 인플루엔자 감시네트워크에는 83개국, 110곳의 국립연구소가 참가하고 스위스의 국립감염증연구소 외에 애틀랜타, 런던, 멜버른에 각 지역의 중심이 되는 시설이 지정되었다. 인플루엔자의 세계적 유행을 막는데는 이런 네트워크에 의한 정보 교류외에 각 지역간의 경제적, 사회적 격차의 시정도 필요하다고 생각된다.
고령자 및 고위험군에서는 인플루엔자가 중증화
영국 국립심폐연구소 호흡기내과 교수 Sebastian Johnston씨
인플루엔자는 전염률이 높은 질환으로 북반구에서는 11월부터 4월, 남반구에서는 5월부터 10월에 걸쳐 종종 유행한다. 기초질환으로 호흡기질환이나 심질환이 있는 환자 및 고령자는 사망률도 높아지기때문에 주의가 필요하다. 영국 국립심폐연구소호흡기내과 교수인 Sebastian Johnston씨는 이러한 인플루엔자의 감염 구조에 대해 해설하고 그 임상증상과 합병증에 대해서도 언급했다.
합병증을 가진 경우에는 특히 주의해야
인플루엔자는 감염에서 발병까지의 잠복기간이 1~2일로 짧고 단기간에 많은 사람들에게 전염된다. 그는 우선 그 구조에 대해 다음과 같이 설명했다.
인플루엔자 바이러스가 사람에서 사람으로 전염하는 것은 재채기, 기침, 대화 등을 할때 인두에서 입·코를 통해 공기중에 배출된 비말을 매개하여 이루어진다. 흡입된 바이러스는 그 표면의 헤마글루티닌(HA)를 매개하여 기도상피에 있는 시알산과 결합하고 세포내로 들어간다.
감염세포내에서는 바이러스가 리소좀과 막융합을 일으켜 탈각(脫殼)하고 그 결과 핵내에서 바이러스의 RNA가 복제되고 여기에 따라 단백이 합성돼 바이러스의 증식이 일어난다. 바이러스는 감염후 4~6시간내 증식하고 HA를 마스크하는 시알산을 노이라미니다제(NA)가 분해·절단함으로써 세포에서 기도로 유리된다. 이렇게하여 바이러스는 다른 세포로 감염·전파돼 가며 숙주에 인플루엔자를 발병시키게 된다.
인플루엔자의 주증상은 각종 호흡기증상이지만 이것은 위에서 설명한 것같은 바이러스의 감염·유리에 동반하는 기도상피의 염증에 의한 것이다. 또 인플루엔자의 특징은 고열, 권태감, 두통, 근육통, 관절통 등의 전신증상이 뚜렷하지만 여기에는 염증에 동반해 생산되는 IL-6이나 TNF-α가 관여하고 있다고 생각된다.
Johnston교수는 인플루엔자 합병증으로서 급성기관지염, 인두염, 세기관지염, 급성중이염, 폐렴, 폐농양, 축농 등을 들 수 있지만, 그중에서도 천식이나 만성폐색성폐질환, 낭포성섬유증의 악화는 자주 나타나는 증상이라고 말했다.
또 인플루엔자의 유행기에는 사망률도 뚜렷하게 상승하는 것으로 알려졌지만(그림), 특히 기관지천식, 만성기관지염, 폐기종 등의 호흡기질환이나 만성심질환, 당뇨병, 만성신부전 등을 가진 환자 및 고령자에서는 인플루엔자가 중증화할 위험성이 높다고 주의를 당부했다.
Zanamivir는 A형 및 B형 인플루엔자바이러스에 효과적
호주 Biomolecular Research Institute Peter Colman씨
인플루엔자의 치료나 예방에 이용돼 온 기존의 아만타딘 등의 항바이러스제는 A형 인플루엔자 바이러스에만 효과적이며 B형에 효과가 없다는 점과 부작용, 및 바이러스 내성획득 면에서 문제가 있었다. 그러나 새로운 클래스의 항바이러스제로서 등장한 노이라미니다제(NA)저해제인 Zanamivir는 이런 점을 극복한 획기적인 약제로 기대되고 있다. 이 약의 개발에 참가한 호주 Biomolecular Research Institute Peter Colman씨는 그 작용기전과 유요성 등에 대해 해설했다.
감염·증식부위인 기도에 국소적, 효과적인 약제 분포
NA저해제의 개념 자체는 결코 새로운 것은 아니며 그 조짐은 1942년에 Hirst가 인플루엔자 바이러스의 표면에 효소가 존재할 가능성을 지적했을때까지로 거슬러 올라간다. 그 개념은 다음과 같다. 인플루엔자바이러스에 감염된 세포에서는 바이러스의 복제·유리가 실시되는데 이때 세포표면에서 바이러스의 분리를 촉진시키는 효소가 NA이다. 따라서 바이러스는 NA의 작용에 의해 다른 세포로 감염을 확대시켜, 그 결과 숙주에 인플루엔자를 발병시키는 것으로 이 NA의 작용을 저해할 수 있다면 인플루엔자의 예방 및 치료로 이어질 것으로 생각됐다.
이후 몇몇 NA저해제의 개발이 시도됐지만 in vivo에서 효과적이지 못했다. 그러나 1983년 Colman씨등이 NA의 결정구조를 밝힌 것을 계기로 보다 합리적인 NA저해제 디자인이 가능해졌다. Zanamivir는 컴퓨터를 이용하여 합리적으로 디자인된 임상적으로 효과적인 최초의 NA저해제이다.
그에 따르면 Zanamivir는 인플루엔자바이러스의 A형 B형 양쪽에 효과적이다(표). 또 대사를 받지 않고, 세포독성도 뚜렷하게 낮은 약제이며 부작용 위험은 낮다고 생각된다.
투여방법은 흡입투여이지만 이 방법은 인플루엔자의 감염·증식부위인 기도에서 약제의 국소적으로 효과적인 분포를 가능하게 한다. 한편 흡입투여는 Zanamivir의 전신에 미치는 영향을 적게하기때문에 부작용의 위험을 더욱 낮추는 이점도 있다.
이상과 같이 Zanamivir는 Colman씨등이 그 결정구조를 밝힌 후 현실화된 약제로, 이 약의 등장이 기존의 인플루엔자 치료 및 예방을 쇄신시킬 것으로 생각된다.
Zanamivir는 인플루엔자의 증상을 경감, 이병기간 유의하게 단축
- 유럽을 중심으로 한 제III상임상시험 결과에서-
영국 Royal College of General Practioners Research Unit Douglas Fleming씨
Zanamivir는 현재 각국에서 판매가 허가되고 있는 중이지만 지금까지 3건의 제III상임상시험이 실시됐다. 영국 Royal College of General Practioners Research Unit Douglas Fleming씨는 이 중 유럽에서의 제III상임상시험의 성적을 소개하고 Zanamivir의 유효성을 밝혔다. 또 지금까지 실시된 복수의 임상시험성적을 모은 결과에서 고령자나 고위험 환자에 대한 이 약의 효과에 대해서도 언급했다.
고령자·고위험환자에도 유용
유럽에서의 Zanamivir의 제III상임상시험은 1997년부터 98년에 걸친 인플루엔자 시즌에 356례의 환자를 대상으로 실시됐다. 환자의 선택기준은 인플루엔자양 증상이 발현된 후 48시간 이내인 경우, 37.8℃(65세이상에서는 37.2℃)이상의 고열이 있고 기침, 인두통, 근육통, 두통 중 2개이상의 증상을 보인 경우 등이었다. 또 356례 중 실제로 인플루엔자 바이러스에 의한 감염이 확인된 증례는 277례였다.
임상시험에서는 이들 환자를 Zanamivir군과 플라세보군으로 무작위 분류하여 1회 10mg의 Zanamivir 또는 플라세보를 1일 2회, 5일간에 걸쳐 흡입투여했다. 효과의 판정은 환자가 일기 카드에 증상을 기입하는 방법으로 실시됐으며 양쪽군에서의 증상 정도 등이 비교됐다.
그 결과, Zanamivir는 인플루엔자양 증상을 경감시키고 그 이병기간을 유의하게 단축시킨다는 사실이 확인됐다. 열이 37.8℃(37.2℃)미만이 되고 그밖의 증상이 「소실」 또는 「경감」이 되고 또 이 상태가 24시간 지속한다는 점을 지표로, 치료시작후 증상경감까지의 시간(일수)을 보면, Zanamivir군에서는 플라세보군에 비해 2.5일 빨랐다(그림). 일상생활로 복귀할때까지의 시간(일수)도 Zanamivir군에서는 플라세보군에 비해 1.5일 짧았다.
또 이 시험에는 인플루엔자가 특히 중증화할 위험성이 높은 고령자나 만성호흡기질환 등을 가진 위험인자가 높은 환자도 대상에 포함됐지만, 이런 증례에 대한 Zanamivir의 효과를 확실히 판정하는데는 증례수가 적다. 그래서 Fleming씨는 지금까지 동일한 디자인으로 실시된 임상시험의 성적을 모아 이 점을 검토하기로 했다. 그 결과, 50세이상의 인플루엔자 바이러스에 의한 감염이 확인된 환자를 대상으로 한 경우, Zanamivir군에서는 플라세보군에 비해 증상경감까지의 시간(일수)이 3일간 단축됐다. 고위험환자를 대상으로 했을 경우에도 Zanamivir군에서는 증상경감까지의 시간(일수)이 2.5일 단축돼 이 약에 의해 합병증이 감소하고 항생제사용의 감소로 이어진다는 사실이 시사됐다.
그는 끝으로 Zanamivir의 안전성에 대해서도 언급, 총 4,152례를 대상으로 한 검토에서 이 약의 부작용 프로필은 플라세보와 동일했다고 덧붙였다.
회견에서
Zanamivir의 판매시작후 최초의
인플루엔자 시즌이 끝난 호주-환자반응 향상
Zanamivir가 세계에서 최초로 인가된 것은 1999년 2월 스웨덴이었는데 북반구에 위치한 이 나라에서는 인플루엔자의 계절은 거의 끝나가고 있었다. 한편 남반구에서는 5월부터 10월이 인플루엔자의 계절이고 1999년 3월에 Zanamivir의 승인이 내려진 호주는 이른바 Zanamivir의 최초 임상사용의 현장이었다.
승인을 받았다고 하지만 신약이 진가가 밝혀지는 것은 개발단계와 비교가 안될정도로 많은 환자가 이용하게 되는 발매 후라서 호주의 상황은 많은 의사나 연구자가 주목하고 있었다.
이 점에 대해 호주 정부의 인플루엔자 예방접종 캠페인 대변인이기도 한 호주 Austin and Repatriation Medical Centre 의 Lou Irving씨는 “inFLUmation”프로그램이라 불리는 실태조사가 진행중임을 ERS의 기자회견에서 발표했다. 이것은 Zanamivir를 처방하는 의사나 Zanamivir를 복용하는 환자에 앙케이트를 실시하고 이 약에 대한 보다 실제적인 평가를 실시하려는 것이다.
그가 소개한 중간보고에 따르면, 57%의 환자가 흡입후 24시간 내에 증상의 경감을 느끼고 66%의 환자가 72시간이내로 일상생활로 복귀, 78%의 환자가 Zanamivir에 만족 또는 매우 만족한다고 답했고 92%의 환자가 흡입기를 사용하기 편하다 또는 사용이 매우 편하다고 대답했다.
현재 프로그램은 진행중이며 그 최종적인 결과는 아직 얻어지지 않고 있으나 Zanamivir는 임상사용의 성적도 유망할 것으로 보인다.