대한내분비학회 학연산 심포지움 및 추계심포지움이 지난해 10월31일과 11월1일 양일간 부산롯데호텔에서 개최됐다. 이번 학회에서 발표된 내용중 오승준 교수의 2형 당뇨병에서 GLP-1을 이용한 치료를 정리했다.
2형 당뇨병에서 GLP-1을 이용한 치료
경희의대 내분비 내과 오승준
글루카곤양 펩티드-1(GLP-1)은 회장과 대장의 L 세포에서 분비되는 incretin 호르몬이다. GLP-1의 주요한 작용은 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 포도당 농도에 따른 인슐린 분비를 증강시키는 특징이 있어 저혈당이 발생하지 않는다.
이런 특징 때문에 GLP-1은 2형 당뇨병 치료에 좋은 치료방법이 될 수 있다. 또한 GLP-1은 상부 소화기관의 운동 저하, 식욕 억제 등의 작용이 있고 기존에 존재하는 췌장의 세포를 증식시킬 수도 있다.
그러나 GLP-1의 혈중 반감기는 약 2 분 정도로 매우 짧기 때문에 약제로 개발하기에는 큰 단점을 갖고 있다. 만약 이런 점을 극복할 수 있는 변형된 GLP-1(반감기가 긴) 혹은 GLP-1의 혈 중 농도를 높일 수 있는 방법을 개발할 수 있다면 2형 당뇨병 치료의 새로운 방법을 개발할 수 있다.
Incretin 호르몬은 장관내 영양소 (또는 포도당)에 반응하여 인슐린 분비를 촉진시키는 호르몬이다. Incretin 효과는 경구로 투여된 포도당에 의한 반응이나 정맥으로 투여되는 포도당 모두에 대해 반응한다.
사람에서는 크게 두 종류의 incretin 호르몬이 있다. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)와 Glucagon like peptide-1(GLP-1) 이다. 두 호르몬 모두 포도당에 의한 인슐린 분비를 증가시키는 효과가 있다.
당대사에 있어 이들 두 호르몬은 매우 중요한 역할을 한다. GIP나 GLP-1 수용체를 제거한 knockout 생쥐에서 모두 당불내성이 유발되었다.
GIP나 GLP-1 모두 중요한 incretin 호르몬이며, 정상적인 당대사를 유지하기 위해 꼭 필요한 호르몬이지만, 특히 2형 당뇨병 환자에서는 GIP의 혈중 농도는 정상 혹은 거의 정상을 유지하지만 GLP-1의 분비는 감소되어 있다는 보고가 있다.
그러나 2형 당뇨병에서 어떤 원인에 의하여 GLP-1의 분비 장애가 발생하는 지는 아직 밝혀진바 없다. 또한 클램프 연구들 중에서 2형 당뇨병을 대상으로 GLP-1을 투여 후에 혈당이 정상화되었으나 GIP 투여 후에는 혈당의 변화가 거의 없었음이 보고되었다
GLP-1은 30개의 아미노산으로 구성되어 있으며 전구호르몬인 프로글루카곤(proglucagon)으로부터 만들어진다. GLP-1의 아미노산 서열은 모든 포유류에서 100% 동일하다. 전사후과정에 의하여 췌도 세포에서는 글루카곤이 만들어지며 회장과 대장의 L 세포에서는 GLP-1이 만들어지게 된다.
GLP-1, 포도당에 의한 인슐린 분비 촉진 작용 강력하게 강화
생산된 GLP-1은 활성화되기 위하여 N 말단의 일부가 잘려지면서 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-36) amide 형태가 된다. 생성된 GLP-1은 체내에서 dipeptidyl peptide IV (DPP-IV) 라는 효소에 의해 N 말단의 2개의 아미노산이 끊기면서 GLP-1(9-36) amide가 되고 활성도 또한 없어진다.
GLP-1의 수용체는 세포 표면에서 발현된다(G protein coupled heptahelical receptor). GLP-1이 수용체와 결합하면 전사인자인 pancreatic duodenal homeobox-1 (PDX-1)의 upregulation을 통하여 인슐린 유전자의 전사와 증식이 증가된다.
가장 강력한 인슐린 분비 증가 물질 중 하나로 half-maximal effective 농도는 약 10 pmol/L 이다. 인슐린 분비 증가는 엄격히 포도당 농도에 비례하여 이루어진다. 혈당이 4.5 mmol/L 이하로 떨어지면 인슐린 분비에 대한 효과는 없다.
그러므로 GLP-1이 작용하기 위해서는 어떤 특정한 포도당 농도가 필요하며 GLP-1은 포도당에 의한 인슐린 분비 촉진 작용을 강력하게 강화시킨다.
GLP-1의 세포에 대한 증식 효과가 있다는 것이 밝혀졌다. 세포의 증식뿐 아니라 췌관 상피세포의 원시세포로부터 새로운 세포의 분화도 자극한다. 나이가 든 당불내성 쥐에게 GLP-1을 투여한 결과 세포의 증식이 유도되었을 뿐 아니라 당불내성도 개선되는 효과를 보였다.
최근에 GLP-1은 사이토카인과 유리지방산에 의해 유도된 세포의 세포자멸사를 억제시킨다는 보고가 있다.
세포에 대한 작용 외에 GLP-1은 글루카곤 분비도 억제시킨다. 이런 현상을 일으키는 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 임상적으로 중요한 점은 글루카곤 분비 억제는 포도당 농도에 비례하여 이루어진다는 것이다.
높은 혈당에서는 글루카곤 분비를 억제하고 낮은 혈당에서는 글루카곤 분비가 억제되지 않아 저혈당이 발생한 상황에서도 심각한 문제를 유발하지 않는다.
GLP-1은 소화기관의 분비 및 운동을 억제시키며, 특히 위장 운동을 억제시킨다. 생리적으로 GLP-1의 주요한 기능 중의 하나는 원위부 소장에 영양소가 다 흡수되지 않고 존재할 경우 내분비적 기전에 의하여 상부 위장관의 운동과 분비를 억제시키는 것이다.
이것은 GLP-1의 인슐린 분비 촉진 작용 보다 더 중요할 수도 있다. 그러므로 음식 섭취 중 GLP-1을 정맥주사하면 용량에 비례하여 인슐린 반응이 감소될 수 있다. 동시에 위장을 비우는 속도가 늦어져 결과적으로 인슐린 분비를 자극할 영양소의 흡수를 지연시키게 된다.
GLP-1이 생리적인 양보다 많을 경우 정상인에서 조기 포만시키고 음식물 섭취를 감소시킨다. 이러한 효과는 비만 환자나 비만한 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 같은 결과를 보였다.
이는 GLP-1이 위장의 운동을 저하시켜 포만감을 증가시키는 작용과 시상하부에 있는 GLP-1 수용체 작용하여 식욕을 떨어뜨리는 것으로 생각하고 있다.
GLP-1을 처음 이용하여 당뇨병에 효과가 있다는 보고는 1992년에 있었다. 이들은 인공췌장을 사용하여 GLP-1을 점적하는 동안 거의 인슐린이 필요 없이 혈당이 정상화 될 수 있음을 보고하였다.
글루카곤 분비 억제는 포도당 농도에 비례
그 후 Nauck 등은 경구혈당 강하제에 대하여 2차 실패가 온 당뇨병 환자들을 대상으로 4 시간 동안 GLP-1을 점적하여 혈당이 완전히 정상화 시켜 GLP-1의 당뇨병 치료제로서의 가능성을 보여 주었다. 이들 환자들의 평균 공복시 혈당은 13 mmol/L였고 HbA1c 역시 높았으나 GLP-1은 효과가 있었다.
그 후 계속된 연구에서 모든 2형 당뇨병 환자에서 당뇨병의 심한 정도나 유병기간, 과거 치료의 종류, 합병증 동반의 유무와 관계없이 혈당저하를 보여 주었다. 또한 2형 당뇨병 환자를 대상으로 GLP-1을 1주일까지 지속적으로 정맥 점적하여 규칙적인 식사를 하는 가운데 에서도 거의 정상적인 혈당치를 유지시켰다.
여러 가지 다양한 효과들에도 불구하고 체내에서 빠른 속도로 파괴되기 때문에 GLP-1은 즉각적으로 2형 당뇨병 치료에 적용되지 못했다. 이를 극복하기 위하여 현재 진행 중인 몇 가지 시도들은 다음과 같다.
1) GLP-1 수용체에 대한 작용제 개발
2) DPP-IV 에 대한 저항성이 있는 GLP-1 유도체 개발
3) DPP-IV 억제제 개발
GLP-1 수용체에 대한 작용제 물질을 개발하는 것은 실제적으로 어렵다. 여러 제약 회사가 복제된 GLP-1 수용체를 이용하여 대규모 선별 프로그램으로 찾고 있으나 성공하기는 어려울 것 같다.
DPP-IV는 GLP-1의 N 말단의 프롤린과 알라닌을 인식하여 자르게 되는데, 간단하게 이들 위치만 바꿔도 DPP-IV에 대하여 저항성을 갖게 되며, 천연 GLP-1에 비하여 작용시간이 연장된다. 특히 가장 많이 연구가 진행되고 있는 것은 exendin-4 이다.
이는 Glia Monster라는 도마뱀의 독에서 분리되었고 39 개의 아미노산으로 구성되어 있다.
GLP-1과는 약 53%의 상동성을 갖고 있다. Exendin-4는 GLP-1 수용체에 대한 작용제로 DPP-IV에 대한 저항성을 갖고 있으므로 천연 GLP-1의 단점을 극복할 수 있는 근거가 되었다.
당뇨병 생쥐를 대상으로 한 실험에서 1일 1회 복강내 exendin-4를 투여하여 13 주간 혈당을 정상으로 유지하고 HbA1c가 개선되었다는 보고가 있다.
최근에 사람을 대상으로 한 연구로는 Amylin pharmacuticlas에서 2형 당뇨병 환자들에게 하루 2∼3회 exendin-4를 피하 주사로 28일간 투여한 결과 HbA1c가 약 1% 감소하였고 환자들에게 오심을 제외한 별다른 부작용은 없었다.
또 다른 유도체는 Novo Nordisk의 천연 GLP-1 유도체이다. 이는 천연 GLP-1에 acyl 쇄를 연결한 것이다. DPP-IV에 대한 감수성이 낮고, 주사 부위의 흡수가 지연된다. 이 유도체의 반감기는 약 12 시간이다. 1일 1회 투여로 24 시간 동안 적절한 혈중 농도를 유지시킬 수 있다.
사람에서의 세포 증식에 대한 보다 많은 연구 필요
가장 최근에 Cojuchem이라는 캐나다 회사와 Eli Lilly가 공동 개발 중인 유도체가 있다. 이 유도체는 알부민과 결합되어 알부민의 제거역학과 유사하게 대사된다.
그러므로 이 약제는 매주 1회 주사가 가능할 수 있다. LY307161SR이 코드명인 이 약제는 구조가 아직 발표되지 않았다. 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상시험 결과는 뚜렷하게 혈당강하효과가 있었고 부작용은 없었다.
DPP-IV 억제제 개발의 배경에는 2형 당뇨병 환자에서 DPP-IV를 억제하면 GLP-1의 농도가 증가하여 혈당이 감소한다는 사실이 있다. 즉, DPP-IV를 선택적으로 억제시킬 수 있는 물질이 있다면 외인성, 혹은 내인성 GLP-1의 분해를 막아 인슐린 분비 촉진 효과를 증진시킬 수 있다.
동물 모델에서 경구로 투여한 DPP-IV 억제제는 당대사와 조절을 현저히 개선시켰다. 현재는 Norvatis에서 개발한 DPP728과 Norvo Nordisk의 NN2211 이라는 약제가 시험 중이다, 이들 DPP-IV 억제제의 장점은 경구 투여가 가능하고 부작용이 없다는 점이다.
이상의 결과를 종합하면 GLP-1을 이용한 임상연구에서 대사적 개선, 체중 인슐린 저항성을 모두 개선시키는 결과를 얻었다. 이는 2형 당뇨병에서 기존의 치료 방법 이외에 새로운 치료가 가능함을 보여주는 것이다. 그리고 사람에서의 세포 증식에 대한 효과는 보다 많은 연구가 필요할 것으로 보인다.