당뇨병성 신질환 치료의 임상 guideline
연대 원주의과대학 신장내과 최승옥

당뇨병성 신질환은 지속적인 알부민 요증, 혈압의 상승, 사구체 여과율의 감소, 심혈관계 질환의 이환율과 사망률에서 고위험을 갖는 임상 증후군으로 서구는 물론 우리나라 말기신부전 환자의 가장 흔한 원인이다.

당뇨병 환자에서 신장 침범의 첫 징후는 소변에서 알부민 배설이 20∼200㎍/min(30∼300mg/24hr)을 보이는 microalbuminuria로 당뇨병 발생 10∼15년 후 20∼40%의 환자에서 나타나며 15∼20년 후에는 20∼40% 환자에서 소변 내 알부민배설이 200㎍/min(300mg/24hr) 이상인 macroalbuminuria로 진행된다.

일단 macroalbuminuria가 나타나면 개인에 따라 편차가 심하지만 평균 10∼12 ml/min/year의 속도로 크레아티닌 청소율이 감소하며 고혈압과 단백뇨는 사구체여과율 감소를 가속시켜 말기신부전증으로 진행되게 되는 것이다.

본 지면에서는 당뇨병성 신부전으로 인한 투석나 이식 치료를 제외하고 실제 임상에서 제2형 당뇨병 환자에서 발생하는 당뇨병성 신병증을 중심으로 초기에 환자를 진단하고 치료할때 필요한 기본적인 정보를 논하기로 한다.

당뇨병성 신병증의 치료를 하기 전에 질병의 병태생리를 먼저 이해하는 것이 필요하다. 제2형 당뇨병은 정상적인 인슐린 농도에 대한 부적절한 반응 즉 인슐린 저항(insulin resistance)으로 보상적인 고인슐린혈증을 보이는데 당뇨병 후기에는 베타세포의 인슐린분비가 인슐린 저항을 극복하는데 실패하게 되고 지방산의 방출과 지방분해의 증가 및 실질 조직 내 지방의 축적은 여러 대사장애를 악화시킨다. 이러한 인슐린 저항은 환경적 요인과 유전적 요인에 의해서도 발생할 수 있다.

최근의 연구에서는 고혈당에 의한 과산화물의 생성 증가, advanced glycation end product(AGE)에 의한 단백질의 변형, 미토콘드리아 내 당의 산화 증가로 인한 protein kinase C와 mitogen activated protein kinase C의 활성화, transforming growth factor-β 등이 당뇨병성 신병증이나 합병증의 발생에 밀접하게 관계한다고 한다.

신장의 비후는 초기에 나타나는 현상으로 사구체 경화증이나 세뇨관 간질의 섬유화와 같은 비가역적인 변화를 가져오고 과여과, 모세혈관압의 증가 등이 동반될 수 있는데 이와같은 혈역학적인 변화와 구조적인 변화는 서로 밀접하게 연관되어 있다.

예를 들어 고혈당은 angiotensinogen과 angiotensin II의 합성을 자극하게 되는데 이들은 혈역학뿐만 아니라 신세포의 비후나 염증, 섬유화 등에 영향을 주게 된다. 그러므로 cytokines이나 growth factor 등에 의한 사구체 혈역학의 변화와 사구체 고혈압에 의한 손상을 막는 것이 사구체 경화증이나 간질 섬유화의 발생을 막는 중요한 핵심이다.

당뇨병성 신병증의 위험성은 유전적 요인에 의해서도 증가될 수 있는데 가족력이 있는 경우가 많다. Angiotensin-converting enzyme의 다형성에 대한 연구에서는 아직 명확한 결론은 없으나 당뇨병성 신병증의 발생 예측보다는 당뇨병성 신질환의 진행과 관련이 있다는 연구가 많다.

당뇨병에서 신장의 변화 조기 발견이 질병 진행 예방에 도움

당뇨병에서 신장에 대한 변화를 조기에 발견하는 것이 질병의 진행을 예방하는데 도움을 주는데 제2형 당뇨병에서는 발병 시기를 정확히 알 수 없기 때문에 주로 당뇨병 진단시 소변검사를 같이 하게 된다.

소변 dipstick 검사에서 단백이 양성이면 24시간 소변 내 단백질양을 측정하고 음성의 결과를 보이더라도 microalbuminuria를 완전히 배제하지 못하므로 좀 더 예민도가 높은 RIA 등과 같은 방법을 사용하여 확인해야 하고 그래도 음성이면 매년 추적검사를 실시한다.

검사가 양성이면 microalbuminuria를 확진할 수 있고 아침 소변에서 albumin/creatinine 비나 24시간이나 overnight 소변에서 알부민 배설율을 측정하여 정량화 할 수 있다.

Overnight 소변 검사는 젊은 사람들에서 흔한 체위성 또는 운동에 의한 단백뇨를 감별할 수 있다. 당뇨병 환자에서 isolated microalbuminuria나 macroalbuminuria는 당뇨병성 신병증의 존재를 나타내는 것이나 소변에서 혈뇨 등의 다른 이상 소견이 보이면 다른 신장질환도 의심해 보아야 한다.

안저 검사상 망막에 당뇨병에 의한 병변이 보이고 알부민요가 있으면 당뇨병성 신병증을 생각할 수 있으며 망막병변이 없으면 알부민요증의 다른 원인을 찾아보아야 하고 신조직 생검도 고려할 수 있다.

철저한 혈당의 조절이 당뇨병성 신병증의 시작과 진행을 예방할 수 있고 생존율과도 관련이 있다는 것은 잘 알려져 있다. 그러나 철저한 혈당의 조절은 신기능이 저하된 환자에서 저혈당증의 위험을 증가시키므로 HbA1c의 목표를 7.0 이하로 정하는 것이 좋다.

체중 감량과 저칼로리 식이요법 및 적절한 혈당 강하제의 투여가 필요한데 경구혈당 강하제 중 gliquidone과 glimepirid를 제외한 모든 sulfonylurea 제제는 신기능이 감소된 환자에서 저혈당증이 지속될 수 있으므로 유의해야 한다.

Insulin-sensitizing agent인 metformin은 혈청 크레아티닌이 1.3 mg/dl 이상으로 신기능이 감소된 환자에서 심한 lactic acidosis가 발생할 수 있고 수술 전이나 조영제 투여시에도 신기능이 감소할 수 있으므로 사용하지 않는 것이 좋다.

Alpa-glucosidase 억제제인 acarbose와 그 관련 약물은 소화기계 부작용이 빈번하며 식 후 고혈당을 억제하므로 glucose tolerance 장애 환자에서 당뇨병의 발생위험을 감소시키는데 유용하지만 HbA1c에 대한 영향은 제한되어 있다.

식 후 혈당에 의한 인슐린 분비를 증가시켜 고혈당을 억제하는 glinides나 인슐린 sensitizer이며 신부전 환자에서 약물이 축적되지 않는 glitazone은 이론적으로 유용한 약물이지만 신부전 환자에서 안전성과 효능은 입증되지 않았다.

인슐린 투여는 약물에 의한 체중 증가, 저혈당증, 알러지 반응, 주사시의 통증 등 여러 가지 문제로 주로 경구용 혈당 강하제가 만족스럽지 못할 때 사용하게 되지만 신기능이 감소되어 있고 혈당조절이 어려운 환자에서 하루에 여러번 주사하여 철저한 혈당을 조절할 수 있고 심한 감염이나 수술과 같은 문제가 있을 때 사용하게 된다.

당뇨병 환자에서는 triglyceride(TG)의 증가, HDL 농도의 감소, LDL cholesterol의 감소 등 복잡한 지질형태를 보이는데 이는 적절한 혈당조절에도 없어지지 않고 glucose tolerance 장애가 있는 pre-diabetes 환자에서도 나타나 당뇨병 환자에서의 지질이상은 metabolic syndrome의 하나로 나타나는 것으로 이해한다.

당뇨병 환자에서 관상동맥 질환의 병력과 관계없이 심혈관계 질환으로 인한 사망 위험성이 높고 말기 신부전증이나 투석치료시 그 위험성은 더 증가한다.

고지혈증은 심혈관 질환에 대한 영향뿐 아니라 당뇨병성 신장병의 진행과도 관련있다는 보고가 있어 statin계 약물로 혈중 LDL cholesterol치를 100 mg/dl 이하로 낮출 것을 권하고 있는데 statin계 약물은 단백뇨의 감소와 사구체 여과율의 보호에 기여하며 내피세포의 기능장애를 호전시켜 심혈관계 합병증을 많이 줄일 수 있다.

statin계 약물은 단백뇨의 감소와 사구체 여과율 보호에 기여

혈중 TG 농도의 증가시 fibrate계 약물이 유용한데 gemfibrozil이나 fenofibrate를 사용시 심혈관계 질환을 감소시키거나 진행을 억제할 수 있다. 그러나 신부전이 있는 환자에서 사용시 횡문근융해증이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.

고혈압은 혈관질환은 물론 당뇨병성 신병증의 발생과 진행에도 중요한 역할을 하는데 고혈압에 대한 유전적 소인도 당뇨병성 신병증의 발생과 관련이 있고 glucose intolerance 장애가 있는 pre-diabetes 환자에서도 고혈압이 빈번하여 당뇨병성 metabolic syndrome의 하나로 여기고 있다.

당뇨병 진단시 80%의 환자에서 갑자기 올라간 고혈당이 조절되어도 130/80 mmHg 이상의 비정상 혈압이나 야간시 15% 이상 혈압 저하를 보이는데 야간시 부적절한 혈압의 저하는 신병증의 발생과 관련이 있고 이는 심혈관계 질환으로 인한 사망의 중요한 예견 인자가 되며 투석치료가 필요할 정도로 질병이 진행되는 것과도 관련이 있다.

당뇨병에서 나타나는 고혈압의 특징은 aortic compliance의 감소로 인해 높은 수축기 혈압과 낮은 이완기 혈압을 보여 수축기 혈압과 이완기 혈압 차이가 증가한다.

이들 환자는 정상적인 이완기 혈압을 보이고 수축기 혈압만 증가되는 isolated systolic hypertension의 양상을 보이게 되는데 수축기 혈압은 당뇨병성 신질환의 진행이나 뇌졸중, 심혈관계 질환의 중요한 예견인자이며 당뇨병성 말기 신부전환자에서 수축기와 이완기 혈압 차이의 증가는 혈관 이완도가 감소된 것을 의미하며 사망의 중요한 예측인자가 된다.

당뇨병 환자에서 신병증이 생기기 전에 보통 30% 정도에서 고혈압이 동반되고 신병증이 동반된 환자는 70%에서 고혈압이 있다. 신병증은 고혈압의 정도를 악화시키는데 신장의 기능장애가 혈압에 영향을 주는 기전으로는 sodium retention, renin-angiotensin system(RAS)의 inappropriate overactivity, sympathetic overactivity, 그리고 endothelial cell-dependent vasodilatation의 장애 등이 있다.

이러한 기전은 고혈압 치료제를 선택하는데도 영향을 주는데 당뇨병이 있는 환자는 그렇지 않은 환자보다 같은 사구체 여과율을 가지고 있어도 과다한 체액량을 갖게 되어 염분섭취의 제한과 고혈압 약물에 이뇨제를 포함시키는 것이 중요하고 일일 6.0g 이하의 저염 식이는 angiotensin-1 receptor antagonist의 항고혈압 작용과 항단백뇨 작용을 증강시킨다.

같은 개념으로 RAS와 sympathetic system의 차단은 당뇨병성 신병증의 고혈압 치료에서 유용하다.

고혈압은 신장이나 망막, 심혈관계 합병증의 강력한 예견 인자인데 고혈압과 고혈당이 같이 있을 경우 이들 합병증에 상승적으로 작용하여 당뇨병 환자에서 혈압의 조절이 무엇보다 중요한데 얼마가 당뇨병 환자에서 최적의 혈압인지 명확하지는 않지만 심혈관계의 합병증을 최소화하기 위하여 수축기 혈압을 120mmhg 정도로 유지하여야 하며 이완기 혈압이 70-84 mmHg사이로 유지할 경우 85mmHg로 유지하는 것보다 심혈관계 질병발생이 낮지만 70 mmHg이하일 경우 심혈관계 질환이 빈발하고 사망율도 높아지게 된다.

항고혈압제로서 RAS를 억제하는 ACE억제제나 agiotensin II-receptor antagonist는 다른 약물들 보다 알부민뇨나 단백뇨를 줄이고 질병의 진행을 막는데 유용하며 부작용으로 고칼륨혈증이 발생할 수 있으나 그 빈도는 낮다.

Dihydropyridine계 칼슘통로 차단제인 nifedipine이나 amlodipine은 비당뇨병환자나 당뇨병 환자에서 단백뇨나 질병을 악화시킬 수 있으나 losartan과 같이 투여 할 경우 이러한 위험성은 감소된다. 그러나 nondihydropyridine계인 diltiazem이나 verapamil은 당뇨병 환자에서 단백뇨를 줄이거나 사구체의 투과성을 개선시킨다.

베타차단제도 ACE 억제제와 같이 알부민뇨의 빈도를 낮추는데 효과적이지만 베타차단제를 사용중인 환자에서 ACE 차단제를 추가 사용시 신보호기능은 더 상승되지 않는다. RAS를 억제하는 약물을 사용하면서 염분섭취 제한이나 nondihydropyridine계 칼슘통로 차단제를 같이 쓰면 단백뇨를 감소시키는 효과가 증대되고 ACE 억제제와 angiotensin II receptor 차단제의 병합도 혈압과 알부민뇨를 감소시키는데 더 효과적이다.

미세알부민뇨가 없었던 당뇨병 환자에게 ACE 억제제 투여시 미세알부민뇨의 발생위험성을 감소시키지 못하며 당뇨병 발생의 소인이 있는 환자에서는 공복시 혈당이 정상이라 하더라도 oral glucose tolerance test를 하는 것이 좋으며 식이요법과 운동요법으로 당뇨병 자체를 예방하는 것이 최선의 방법이고 소변의 microalbumin검사는 최소 일년에 한번 이상 하고 초기에 집중적인 치료 프로그램의 적용과 신장 전문의의 관여가 필요하다.

알부민뇨증이나 단백뇨증의 발생과 진행에 대한 예방법은 서로 크게 다르지 않은데 철저한 혈압과 혈당의 조절을 바탕으로 저염, 저단백 식이, 금연, 지질이상의 치료, 운동 등 부수적인 노력이 필요하다.

당뇨병에 대한 적극적인 치료로 신장병의 합병을 20∼40%까지 줄였으나 여전히 많은 환자에서 문제가 되고 있는데 최근 동물실험에서 TGF-β의 발현을 억제하거나 AGE의 효과를 차단 또는 항산화제의 투여가 시도되고 있으나 아직 임상에서의 효과는 만족스럽지 못하다.

방사선 촬영의 Guidline.- Radiologic considerations in joint evaluation.-
인제의대 일산백병원 김용훈

관절질환의 정밀한 진단을 위하여서는 각 관절의 구성과 tendon, ligament의 insertion site에 대한 evaluation이 중요하다. 정상적으로 X-ray beam이 정확히 관절면에 평행하게 들어갔다 하더라도 beam-angle은 개개의 관절의 해부학적 다양성 때문에 관절을 완벽하게 관찰하기란 불가능하다.

따라서 방사선학적 검사(Simple X-ray or CR)는 서로 수직관계의 최소 두 가지 검사가 필요하며(ex; AP and Lateral view) 한 검사에서는 반대편 관절면을 잘 관찰할 수 있어야 한다.

방사선학적 검사 서로 수직관계의 최소 두 가지 검사 필요

실제로 임상에서 관절을 보고자 할 때 관절의 특정 부위만을 보고자하는 경우는 그리 많지 않다. 따라서 각 관절의 완전한 검사를 위하여서는 적절한 검사의 조합이 필요하다.

여기에서는 이를 각 관절의 기본 검사(Basic examination)라 부르기로 한다. Hand와 finger의 검사를 위하여서는 PA, Oblique, Lateral view를 촬영하여야하고 필요에 따라 stress view를 추가한다. Wrist의 경우는 PA와 Lateral view가 기본검사이며 arthritis의 evaluation에는 oblique view도 많은 도움을 줄 수 있다.

Elbow joint의 기본검사에는 AP, Lateral view가 포함되며 coronoid process를 잘 보기 위하여서는 oblique view를 추가한다. 이때 AP view는 hand를 supination시킨 상태에서 촬영하며 lateral projection에서는 elbow를 flexion시킨 상태로 검사하여야 joint의 fat pad를 잘 볼 수 있다.

Shoulder joint는 arm을 external and internal rotation 시켜 검사하며 axillary view도 routine exam에 포함된다. Spine의 경우 기본적으로 AP and Lateral view가 기본검사이며 cervical spine의 경우 open mouth view와 oblique view, pillar view가 추가되고 lumbar spine의 경우 oblique view가 추가되며 필요에 따라 pelvis AP를 포함시킨다.

Sacroiliac joint는 30도 cephalad angulation의 AP view가 기본 검사이며 both oblique view를 추가하기도 한다. Hip joint 검사에서는 pelvis AP 혹은 Hip AP view와 Fog-leg view가 기본검사에 포함된다.

sternum 검사시 tomogram이나 CT scan 추가로 검사

Knee joint의 경우에는 AP, Lateral, Tunnel view와 Merchant view가 기본검사이며 Ankle jount에서는 AP, Lateral Mortis view를 이용하여 기본적인 검사를 시행한다. 그 밖에도 acromioclavicular joint는 15도 cephalad angulation의 AP view를 검사하며 sternoclavicular joint의 경우 PA, Oblique and Lateral view를 검사한다.

단 sternum의 검사 시에는 다른 구조물들과 중첩되어 잘 보이지 않기 때문에 tomogram이나 CT scan을 추가로 검사하는 것이 좋다.

Joint를 검사하는데 있어 기본적인 검사 외에도 필요에 따라 특정한 view를 이용하여 검사하기도 한다.

몇가지 예를 들어보면 RA환자의 wrist의 검사에서 pisiform-triquetral compartment synovitis와 연관된 pisiform의 dorsal surface나 triquetrum의 volar surface의 erosion을 보기 위하여서 semisupinated oblique view를 보면 좋으며 carpal tunnel view를 봄으로써 carpal tunnel을 이루고 있는 carpal bone의 구조를 확인할 수 있다.

Knee joint를 weight bearing 시켜 joint space narrowing을 더 잘 볼 수 있으며 patellofemoral joint의 evaluation을 위하여서는 sky view나 Merchant view 외에도 Hughston view(50-60도 flexion)를 보기도 한다. intercondylar fossa의 evaluation에도 여러 가지 방법이 있으나 tunnel view가 가장 많이 사용되고 있다.

또한 tarsal bone과 joint를 보기 위해서는 45도 oblique position후 vertical projection으로 촬영하는 oblique view가 도움이 되며 특히 subtalar joint와 talocalcneonavicular joint의 talocalcaneal portion을 보기 위한 Harris-Beath veiw가 있다.

지속적으로 추적검사를 시행하여야하는 Polyarticular disease가 있는 환자의 initial exam의 경우는 특히 임상적으로 확진이 되지 않은 경우에 남용되지 않는 범위 내에서 질병의 type과 extent정도를 명확히 파악할 수 있어야한다.

가장 효과적인 protocol은 다음과 같다.
Hands : PA, Semipronated oblique.
Wrists : PA, Lateral, Semipronated oblique, Semisupinated oblique
Shoulder : 40도 posterior oblique.
Feet : Medial oblique
Ankles : Lateral to include heel
Knee : AP, Lateral
Pelvis : AP
Cervical spine : Lateral with neck flexion.

물론 위의 guideline은 specific diagnosis에 따라 달라져야할 것이다 예를 들어 sacroilitis를 포함하여 ankylosing spondylitis의 경우 axial skeleton위주의 검사를 해야 하며 CPPD의 경우에는 cartilage calcification을 보기 위하여 symphysis pubis의 cone down view, wrist PA, knee AP를 검사하여야 할 것이다.

Survey radiography 후의 추적검사에서는 specific disorder의 target area와 symptomatic portion에 집중적인 검사를 함으로써 효과적으로 evaluation 할 수 있을 것이다.