미국 소화기병주간(DDW2003)
미국 소화기병주간(DDW2003)
  • 메디칼트리뷴
  • 승인 2003.07.17 00:00
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

【미국 플로리다주 올랜도】 미국소화기병주간(DDW2003)이 지난 5월 17∼22일 전세계에서 1만 3,000명 이상이 참가한 가운데 미국 올랜도에서 개최됐다. 이번 학회에서는 C형 만성간염환자에 대해 치료효과와 QOL의 향상이 기대되는 지속적으로 작용하는 페그인터페론(Peg IFN)과 리바비린 병용요법 그리고 항종양괴사 인자(TNF)α항체의 치료 효과 예측에 관한 검토, 임상 지견의 축적이 진행되는 캡슐 내시경의 화제 등에 대해 소개해 본다.

Peg IFN+리바비린 병용요법

재발례에서 HCV-RNA 지속 음성화율 32∼47%

서구에서는 2종류의 지속형 페그인터페론(Peg IFN)이 이미 시판되고 있으며, C형 만성간염의 표준치료로 받아들여지고 있다. 코넬대학 뉴욕장로교병원 소화기과 Ira M. Jacobson교수가 보고한 다기관 무작위 시험 결과, C형 만성간염에 대한 48주간의 Peg IFNα-2b·리바비린 병용요법은, 기존 IFN·리바비린 병용요법에서 나타난 재발례에서 32∼47%의 HCV-RNA 지속 음성화율을 높여주지만 불응하는 경우에는 6∼10%로 그다지 효과를 기대할 수 없는 것으로 판명되었다.

병용요법 불응례서는 치료 저항성

Peg IFN는 IFNα에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합시켜 반감기를 연장시킨 것으로 주 1회 투여가 가능해 QOL의 개선뿐만 아니라 치료 성적도 향상된다고 보고되고 있다.

Jacobson교수는 보다 효과적인 Peg IFNα-2b·리바비린 병용요법의 편성이 무엇인지를 밝히기위해 투여법이 다른 2종류의 병용요법과 치료효과를 비교했다.

대상은 기존형인 IFN·리바비린 병용요법 불응례 219례, 재발례 55례, 기존형 IFN 불응례 47례 총 321례. 전체 치료는 등록하기 3개월 이상 전에 중지하도록 했다. 대상을 (1)그룹1:Peg IFNα-2b 1.0μg/kg+리바비린 1,000∼1,200mg/day (2)그룹2:Peg IFNα-2b 1.5μg/kg+리바비린 800mg/day-의 2개군으로 무작위로 나누고 24주간 치료한 후 HCV-RNA가 음성화돼 있지 않으면 48주까지 치료를 계속하고 그 후 24주간 추적관찰했다.

그 결과, 24주간 추적관찰한 후 나타난 HCV-RNA 지속 음성화율은, 양쪽 치료군을 합치면 병용요법 재발례에서 가장 높은 42%였으며, 그 뒤를 이어 IFN 불응례 21%로 모두 성공적인 결과를 얻었다.

반면 93%가 genotype 1을 차지하는 병용요법 불응례에서는 8%에 불과하며 치료저항성을 보였으며, Peg IFN·리바비린 병용요법 치료효과는 대상의 배경인자에 따라 유의하게(각 대상군 간에 P<0.05) 다른 것으로 나타났다.

치료법 별로 보면 병용요법 재발례의 HCV-RNA 음성화율은 (1)군 32%, (2)군 47%, 병용요법 불응례에서는 (1)군 6%, (2)군 10%로 모두 Peg IFN고용량인 (2)군에서 지속 음성화율이 유의하게 높았다(표). 특히 섬유화가 F3/4 스테이지인 진행례에서는 Peg IFN 고용량에서의 치료효과가 뛰어나다는 사실도 확인되었다고 한다.

한편, IFN 불응례에서는 (1)군 27%, (2)군 16%로 양쪽군에 유의차는 인정되지 않았다.

이러한 결과를 바탕으로 교수는 “48주간의 Peg IFN·리바비린 병용요법에 대해서도 상대적으로 치료저항성을 보인 환자군에 대해서는 보다 장기투여에 의한 연구를 검토할 가치가 있다”는 견해를 나타냈다.

기존형 IFN 단회투여로 장기효과 예측

한편 빈대학내과(오스트리아) Peter Ferenci 교수는 기존형 IFN단회투여 24 시간후의 바이러스학적 반응률(24시간 VR)이 Peg IFN·리바비린 병용요법의 치료 효과를 예측하는데 도움이 된다고 밝혔다.

교수는 기존형의 IFN을 단회 투여한지 24시간 후에 VR이 0.8 log10 미만인 경우에는 100%의 특이도로 48주 후의 IFN·리바비린 병용요법 불응례를 분류할 수 있으며(Lancet 2001; 358:1241), Peg IFN·리바비린 병용요법의 지속효과와 관련이 있으며 12주 후의 바이러스학적 조기 소실(HCV-RNA가 2log10을 넘는 감소)이 바이러스의 지속 음성화를 97% 예상한다는 사실[Hepatology 2001; 34(4 pt2): 351A]을 이미 보고한바 있다.

이번에는 24시간 VR이 Peg IFN·리바비린 병용요법의 치료효과를 예측하는데 응용할 수 있는지를 검토했다.

대상은 현재 진행 중인 Austrian TriPEG trial에 등록된 18∼65세의 genotype 1형인 C형 만성간염환자 210례. 이 시험에서는 전례에 Peg IFNα-2a(180μg/week)+리바비린(1.0 또는 1.2g/day) 병용요법을 실시하고 병용요법에 미치는 아만타딘(0.2g/day)의 추가 효과를 무작위 이중맹검으로 비교했다.

24시간 VR은 무작위화에 앞서 4주 전에 기존형 IFN(9MU)의 단회 피하투여 24시간 후의 HCV-RNA 감소율을 요구하고 그 수치에서 (1)A군:>1.4 log10 (2)B군:0.8∼1.39 log10 (3)C군<0.8 log10― 3군으로 층별화하여 12주 후, 24주 후의 HCV-RNA 음성화율과 비교했다.

그 결과, 12주 후의 HCV-RNA 음성화율은 A군 88%, B군 75%, C군 36%, 24주 후에는 각각 91%, 79%, 57%로 24시간 VR이 높을수록 지속 음성화의 지표를 가지고 컨센서스를 얻을 수 있는 12주 후 그리고 24주 후의 음성화율도 뛰어나다는 사실이 밝혀졌다.

이러한 경향은 간 섬유화로의 진행이 비교적 경도인 스테이지 F0∼F2에서는 동일하게 나타났지만, 간 섬유화가 진행된 스테이지 F3∼F4에서는 인정되지 않았다고 한다.


C형 간염 유래 간경변환자 발암위험

아시아계 미국인은 백인의 3.8배

“C형 만성간염으로 인한 간경변환자에서 나타나는 간세포 암발병 위험은 아시아계 미국인에서는 백인보다 3.8배 높다.” 스탠포드대학 내과 Mindie H. Nguyen 교수에 의하면, 아프리카계 미국인의 발암 위험도 백인의 1.9배로 나타나 질환 발병에 인종간 차이가 있는 것으로 시사됐다.

아프리카계에서는 백인의 1.9배

미국에서도 C형 만성간염에서 유래하는 간암 환자의 비율이 증가하고 있으며, 최근에는 50% 이상을 차지하고 있다.

반면 아시아계 및 아프리카계 미국인의 간암 발병률은 백인 보다 2∼5배 높다고 보고되고 있다.

Nguyen 교수는 조기치료를 위해 간암 고위험군을 분류하면서 이같은 인종 차이에 주목하고 있다. C형 만성간염 유래의 간경변 환자에서 나타나는 간암 발병위험을 인종 별로 후향적으로 비교했다.

대상은 1998∼2000년에 이 대학 내과를 비롯한 4개 시설에서 진찰받은 B형 간염 표면항원(HBs-Ag) 음성의 C형 만성간염 유래의 간경변 환자 496례.

이들을 간세포암 합병례(간암군 217례), 비합병례(대조군 279례)로 나누어 인종 별로 발암 위험을 얻어냈다. 이와함께 진단시에 ICD-9 진단, 병리학소견, 진찰기록을 재조사했다.

양쪽 군의 배경인자를 비교해 보면, 간암군에서는 평균 연령(59세 대 52세), 남성의 비율(83% 대 71%), Child C분류의 빈도(63% 대 46%)가 유의하게 높고, 말기 간질환(MELD) 스코어가 약간 높다(11 대 10, P=0.05)는 등의 차이가 있었다.

다변량 분석을 통해 인종 별로 백인에 대한 간암 발병의 오즈비(odds ratio)를 확인한 결과, 히스패닉계에서는 0.9로 백인과 같았으나 아프리카계에서는 2.9, 아시아계에서는 3.9로 모두 유의하게 높은 수치를 나타냈다.

연령, 성, Child 분류, MELD 스코어, 시설(병원)로 보정하면 아프리카계에서는 1.9가 되어 유의차는 없어지지만 반면에 아시아계에서는 3.8로 역시 백인보다 유의하게(P<0.0001) 높았다고 한다.


소아 비알코올성 지방성 간염
간장애는 진행성이고 예후 불량

메타볼릭신드롬(metabolic syndrome)과의 관련성이 인정되고 있는 간장애는, 진행성인데다 예후가 불량하다고 지적돼 왔다.

특히 지금까지의 데이터가 부족했던 소아의 비알코올성 지방성간염(NASH)의 실태가 점차 밝혀지고 있다. 메이요·클리닉 Ariel E. Feldstein 교수는 이와 관련하여 최장 16년에 이르는 장기간의 추적결과를 기초로 보고했다.

인슐린 저항성이 진행에 관여하는듯

음주경험이 없는데도 불구하고 알코올성 간염양(樣) 간조직 소견을 보이는 NASH의 존재가 처음으로 밝혀진 것은, 1980년. 이 발병에는 비만, 2형 당뇨병, 고지혈증 등이 관여한다고 지적돼 왔다. 서구에서는 현재 간질환의 원인으로는 가장 일상적으로 나타나고 있다.

Feldstein 교수는 1986년 1월∼2000년 1월에 진찰결과 NASH로 진단된 소아 57례를 진단 후 2003년 3월까지 추적관찰했다. 대상은 4∼19세(평균연령 13.9±4세)로 남성 30례, 여성 27례. 증후성이 75%(복통 53%, 피로감 26%)를 차지해 간비대(hepatomegaly) 26%, 흑색 표피증(Acanthosis Nigricans)이 9%에서 나타났다.

합병증으로는 비만 72%, 지질대사이상 78%(고 중성지방 64%, 고 콜레스테롤혈증 67%, 저HDL혈증 46%), 고혈압 14%, 1형 당뇨병 11%, 2형 당뇨병이 5%에 존재하며, 메타볼릭신드롬과도 관련이 나타났다.

간기능에 대해서는 ALT가 평균 135±101(IU/L)이고, 지방 변성의 내역은 경도 25%, 중등도 50%, 중증 25%. 괴사성 염증이 1례(5%)에서 나타났다.

섬유화는 60%에서 나타났으며 스테이지 1/2가 45%, 스테이지 3이 10%, 간경변에 이른 스테이지 4가 1례(5%) 나타났다.

라이프스타일 수정례는 66%이고, 약물요법은 11%에 실시됐으며 ursodiol, 비타민 E, 크로피브레이트 등이 투여됐다. 그 결과, 평균 5.6년간의 추적관찰 후에도 비만이 82%, 간기능 이상이 75%, 증후성이 50%에서 나타났다.

또한 2례가 NASH 진단 후에 2형 당뇨병을 새로 발병했다. 간생검을 재시행한 5례에서의 검토에 의하면, 첫회에 섬유화를 보이지 않았던 4례에서 섬유화가 진행하고 있었다(스테이지1:2례, 스테이지 2:2례).

추적 기간 중에 1례가 간장애 이외의 다른 원인으로 사망했으며 간경변을 동반하는 1례가 NASH 진단 6년 후에 간이식을 받았다. 연령, 성을 매치시킨 예측 생존율은 정상집단에 비해 유의하게(P<0.01) 불량하다는 사실도 확인되었다.

교수는 “소아 NASH에서는 증후성 환자의 빈도수가 높고 메타볼릭신드롬이나 인슐린 저항성 증후군과의 관련이 나타났다. 간장애는 진행성이며 간이식이 필요할 가능성도 있다”고 말했다.

한편 이와 관련한 질문 가운데 증후성의 빈도가 높지 않겠느냐는 질문이 있었다. 그리고 생검 결과 간섬유화의 진행이 확인된 4례 중 3례에서 지질대사 이상이 합병했다는 점에서 교수는 인슐린 저항성 증후군을 보인 환자에서 섬유화의 진행이 뚜렷해질 가능성에 대해 언급했다.

NSAID 장기복용례 24%에 중증 소장상해
무선·캡슐 내시경으로 확인

2001년 이 학회에서 보고되어 일약 각광을 받은 무선·캡슐 내시경이 소장 병변의 지견을 축적하는데 성과를 올리고 있다. 재향군인의료센터(Houston) 내과 David Y. Graham교수는 무선·캡슐 내시경을 이용한 검토를 통해 비스테로이드 소염진통제(NSAID) 장기 복용례에서는 중증의 소장상해가 24%에서 나타났다고 밝혔다.

상해 발현 비율 NSAID군에서 유의하게 높아

NSAID에 의한 위장장애는 널리 인정됐지만, 소장 병변의 검출이 곤란한 경우도 있어, 지금까지 위·십이지장 근처에서의 상해만이 강조돼 왔다.

Graham교수는 NSAID 장기 복용례와 비복용례에서 무선·캡슐 내시경을 이용하여 소장의 상해정도를 비교했다. 이번에 이용된 Given Imaging사가 제작한 캡슐 내시경(M2A)은 직경 11×27mm로 통상의 캡슐 경구제를 좀더 크게 한 것이다. 이것을 경구제와 함께 복용한다.

대상은 평균 연령 49.8세의 관절염환자 총 41례로 (1)NSAID군[21례, 비선택적 NSAID를 3개월 이상 연일 복용(아스피린의 복용은 가능)](2)대조군[20례, NSAID 또는 아스피린 복용안함(아세트아미노펜은 가능)]-으로 했다.

전날밤에 통상량의 관절염 치료제를 복용하고 8시간 이상 경과한 후 캡슐 내시경을 삼켰다. 분석은 소장과 위에 대해 2명의 전문의가 맹검으로 실시했다.

그 결과, 대조군의 소장 상해가 점막출혈(반장발적) 1례, 미란 1례 등 총 2례(10%)뿐인데 반해 NSAID군에서는 점막 출혈(반상발적) 2례, 미란 8례, 미만성미만/궤양 5례 총 15례(71%)로 유의하게(P<0.001) 높은 비율이었다.

다음으로 교수는 캡슐내시경을 이용한 검토에서 NSAID 기인성 상해에 적용하는 스코아화를 시도했다.

소장 상해에 의해 (1)정상:0 (2)반상발적:1 (3)미란 1∼4개소:2 (4)미란>4개소:3 (5)미만성미란/궤양:4로 하고 0점을 “상해 없음”, 1∼2를 “경증”, 3∼4를 “중증”으로 정의한 결과, 대조군에서는 정상 18례, 경증 2례, 중증 0례, NSAID군에서는 순서대로 8례, 10례, 5례(24%)가 되어 중증례는 후자에서만 인정되는 것으로 판명되었다.

교수는 기존 방법에서 매우 분명한 NSAID 기인성의 소장병변이 8%에서 나타났다는 점에서 당초, 소장 상해는 20%를 넘을 것으로 예측하고 있었지만, 결과적으로는 매우 분명한 상해는 24%로 3배에 이르렀다.

한편, 캡슐내시경은 위상해의 진단을 목적으로 한 것은 아니지만, 이번 검토에서는 역시 NSAID군에서 미란이 유의하게 높은 비율로 확인됐다(28% 대 10%, P=0.043).

교수는 “NSAID에 기인하는 소장 상해는 NSAID 장기 복용자의 대다수에서 나타나고 있어 특히 매우 분명한 병변이 24%로 존재했다”고 결론. 또한 위나 십이지장 구부(duodenal bulb)의 NSAID 상해 평가에서는 무선·캡슐내시경은 기존의 내시경 검사를 대신하는 것은 아니라고 말했다.

추진형 캡슐 내시경도 등장

한편 캡슐 내시경의 문제점의 하나는 이동을 소화관 운동에 의존한다는 점이다. 이에 대해 런던대학 생물공학과 Annette Fritscher-Ravens 교수는 M2A와 같은 형태로 전진, 전, 후진, 정지를 컨트롤할 수 있는 무선 추진형 캡슐 내시경을 개발, 동물실험에서 양호한 성적을 올렸다.

교수는 또 캡슐형 내시경과 같은 사이즈이고 와이어가 부착된 추진형 캡슐내시경을 개발했다. 이 내시경은 첫 임상응용에서 안전성에 문제가 없으며 양호한 성과를 거둔 것으로 보고됐다.

배터리 파워는 4.9mA가 적절하고, 통증이나 심박수에 미치는 영향 등을 유발하지 않고 가동시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 통상의 무선·캡슐내시경에서는 소장에 도달하는 시간이 몇시간이나 걸리던 것이 25분만에 단축되어 실시간으로 병변부에 정지하거나 뒤로 당겨 병변부를 재확인할 수도 있다고 한다.

인플릭시맙의 크론병에 대한 효과에 CGR3A 유전자다형 관여

종양괴사 인자(TNF)α의 작용을 억제하는 항TNFα항체 인플릭시맙이 크론병에 미치는 치료 효과에, 저친화성 IgG 수용체(FcγRIIIa)인 FCGR3A 유전자의 V158F다형이 관여한다는 사실을 밝혀냈다. 리에주대학(벨기에) 소화기과 Edouard Louis교수의 보고에 의하면 V/V형에서는 V/F+F/F형에 비해 치료 효과가 유의하게 높았다고 한다.

V/V형으로 생물학적 무효례 안나타나

인플릭시맙은 사람 TNFa에 대한 특이적인 마우스의 가변 영역과 사람 IgG1의 정상 영역으로 완성되는 키메라형 단클론 항체. 지금까지의 보고에서 무효례도 약 25%에 이르는 것으로 알려져 있다.
Louis 교수는 역시 IgG1 영역을 포함한 항CD20 항체 리턱시맙의 비호지킨 림프종에 미치는 효과에, FCGR3A의 유전자다형이 관련한다는 지견 등에 주목하고 인플릭시맙의 치료 효과에 대한 이 유전자 다형의 영향을 검토했다.
대상은 ‘Belgian Group of Infliximab Expanded Access Program’의 등록례 가운데 (1)난치성 luminal 142례와 (2)누공 58례를 맞춘 크론병 환자 총 200례.

치료효과의 판정은 (1)에 대해서는 인플릭시맙 초회 투여 4주 후 (2)에 대해서는 10주 후의 임상반응, 생물학적 반응을, 전례 및 V158F다형 별로 검토했다.

생물학적 반응에 대해서는, 치료전에 C반응성 단백질(CRP)이 정상 상한치보다 2배 이상 높은 수치이며 치료 후의 CRP치의 측정이 가능했던 145례에서 검토했다.

그 결과, 전례에서의 임상 반응은 “완전 반응”이 53%, “부분 반응”이 21%. 생물학적 반응 역시 CRP가 정상화된 “완전 반응”이 35.9%, CRP가 25%이상 정상화 미만까지 저하한 “부분 반응”이 40%에서 인정됐다. 이것을 FCGR3A 유전자의 V158F 다형별로 보면 임상반응, 생물학적 반응은 모두 V/F+F/F형에 비해 V/V형에서 유의하게 높고 생물학적 반응은 V/V형, V/F형, F/F형의 순서로 높은 수치를 나타내는 것으로 확인되었다.

“완전반응”과 “부분반응”을 합친 생물학적 반응은 V/F+F/F형태가 69.8%인데 대해 V/V형에서는 100%로 유의하게(P=0.0002) 높고, V/F+F/F형에서는 무효례가 약 30%존재하는데 반해 V/V형에서는 전혀 인정되지 않은 것으로 판명됐다. 다변량 분석 결과에서는 FCGR3A 유전자 다형이 다른 인자와는 독립한 임상 반응의 예지 인자라는 사실도 밝혀졌다고 한다.

기능성 흉부식도 통증에 테오필린제 효과

아이오와대학 내과 Satish Rao교수는 원인을 알 수 없는 기능성 흉통에 기관지 천식이나 기관지염의 치료제로 이용되는 테오필린제가 효과적이라는 사실을 위약 대조 이중맹검 교차 시험을 통해 밝혔다.

아데노신 대항 작용이 관여

Rao 교수는 지금까지 순환기질환, 위식도 역류증(GERD)이나 운동 기능 장해를 제외한 원인을 알 수 없는 기능성 흉통의 80%에 “식도과민성”이 관여한다고 보고했다. 아직 확정된 치료법은 없지만 아데노신이 관여하는 것으로 보고되고 있어 중추신경계 및 신경종말부의 아데노신 A1, A2a, A2b, A3수용체를 개입시킬 가능성이 있다고 한다.

교수는 비선택적 아데노신 길항제인 테오필린약이 흉부 식도통 및 식도 과민성을 개선시킨다는 사실을 이미 보고한 바 있다. 이번에 위약 대조 이중맹검 교차시험에서 이 약이 기능성 흉부 식도통을 개선시킬 것인지 여부를 검토했다.

분석 대상은 기능성 흉통을 동반하는 19례. 이들을 (1)위약 (2)테오필린제(SR 200mg)의 2개군으로 무작위로 나누고 4주간 치료를 실시하고 1주간 워시 아웃 기간을 둔 뒤 각 군에 하나의 치료를 4주간 실시했다.

그 결과, 동통의 빈도와 강도는 위약 치료기간에는 변화를 나타내지 않았는데 반해 테오필린약 치료기간에는 치료전 및 위약에 비해 유의하게(P<0.05) 개선됐다.

동통이 없는 날에도 위약 치료 기간에는 치료 전후 모두 2주간 5일로 변함이 없었던데 반해 테오필린약 치료기간에는 2 주간에 5일에서 7일로 증가하여 역시 치료 전 및 위약에 비해 유의한(P<0.05) 개선이 나타났다.

부작용으로는 테오필린약에서 오심이 2례, 불면, 진전과 경도의 두통이 각 1례, 위약에서는 동계, 불면이 각 1례에서 나타났다.

심리 사회적 데이터 및 QOL에 대한 검토에서는 테오필린약에 의한 이같은 개선은 확인되었지만 신체기능, 공포, 우울, 불안 등의 스코어에는 변함이 없었다고 한다.



댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.