【시카고】 암관련학회로는 세계에서 규모가 가장 큰 미국임상종양학회(ASCO)가 39회를 맞아 각국의 2만 5,000명의 관련전문가가 참가한 가운데 지난 5월 31일에서 6월 3일까지 개최됐다. 테일러메이드(맞춤)치료에 대한 관심이 높아지고 있는 가운데 3,700제 이상의 발표연제 가운데에서 항암제감수성과 부작용 발현의 예측시스템을 확립하는 전향적 연구에 주목이 모아졌다.유방암 술전화학요법
유전자발현 패턴별로 70%에서 유효성 예측가능
조기유방암에 대한 술전 화학요법에는 현재 67종류 정도의 레지멘이 사용되고 있으며 효과, 부작용방지, 비용 면에서 각 환자에 가장 적합한 방법이 무엇인지를 예측할 수 있어야 한다.
텍사스대학 MD앤더슨 암센터 L. Pusztai교수는 조기 유방암에 대한 플루오로우라실(5-FU), 독소루비신, 시클로포스파마이드 병용에 이어 파클리탁셀을 투여하는 레지멘(T/FAC)의 감수성 예측을 전향적으로 검토했다.
초진 21례 가운데 이 레지멘이 주효하다고 예측한 4례 중 3례에서 실제로 종양이 완전 소실된 경우 외에 15례(71%)에서 유효성이 예측됐다고 보고했다.
최적 레지멘 선택가능해져
약 1,500례의 유방암환자를 술전·술후화학요법군으로 무작위로 나눈 NSABP-B18시험에서 술전화학요법을 통해 유방 온존율이 높아지고 건존율, 생존율, 온존 증례에서의 유방내 재발률은 양쪽군간에 차이가 없는 것으로 밝혀졌다.
술전화학요법이 주효한 경우는 생명 예후에 별다른 영향없이 유방온존요법을 실시할 수 있다. Pusztai교수는 조기유방암 45례 가운데 24례(유전자발현을 조사하는 조사군)를 대상으로 조직생검을 실시, 암조직의 유전자발현이 약제에 따라 어떻게 변화하는지를 cDNA 마이크로어레이로 검토했다.
얻어진 발현 패턴을 토대로 전향적 연구를 허락한 나머지 21례(예측군)를 대상으로 실제로 약제응답성을 예측했다. 대상증례의 80%는 UICC-TNM에 의한 스테이지분류(T1~T4)에서 T2(종양직경이 2cm보다 크고 5cm이하) 또는 T3(종양직경이 5cm을 넘는다)였다.
조사군 24례에 T/FAC 레지멘을 실시한 결과, 6례(25%)에서 종양의 완전 소실이 나타났는데(병리학적으로 주효=pCR), 이것은 이 레지멘의 일반적인 주효율이 25~30%정도라는 사실과 일치했다. 한편 유전자 발현 패턴에서 예측군 가운데 T/FAC가 주효하다고 예측된 4례 가운데 3례(75%)에서 실제로 종양이 사라졌다.
예측군 21례 가운데 15례(71%)에서 유효성을 예측할 수 있고, 예측정도는 81%, 특이도는 93%, 감도에 대해서는 결과적으로 pCR이었던 6례 중 3례를 병변 잔여(RD)로 잘못 분류했기 때문에 이번에는 50%에 머물렀다.
예측군에서는 결과적으로 8례가 pCR(주효율 38%)이라는 점에서 이 교수는 T /FAC뿐만 아니라 여러 레지멘에서 응용가능한 예측법이지만 각 환자에 대해 어떤 레지멘이 최상의 결과를 초래하는지 예측하기는 아직 불가능하다며 현재 진행 중인 보다 큰 임상시험에서 검증을 통해 가장 효과적이고 부작용이 적은 술전화학요법 레지멘의 선택이 가능해질 것으로 결론내렸다.
비소세포폐암증례 생명예후
DNA수신효소유전자 다형이 규정
매사추세츠종합병원 S. Gurubhagavatula박사는 DNA수신효소유전자의 다형에 의한 DNA수복의 차이가 비소세포폐암환자의 생명예후를 예측할 수 있다고 밝히고 각 환자의 생명예후를 예측하면 각각의 인생관과 일치한 화학요법을 선택할 수 있다고 말했다.
DNA수복효소유전자의 다형과 생명예후에 대해서는 대장암에서 연구가 이루어지고 있지만, 폐암에서는 검토수가 적은 편이다.
암세포의 DNA복제를 억제하는 백금착제를 투여받고 있는 스테이지 III 및 IV의 비소세포폐암 103례를 대상으로 실시한 이 검토에서는 DNA수복효소유전자인 XPD와 XRCC1의 유전자 다형이 생존율에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
박사에 의하면 XPD Asp312Asn다형인 Asp/Asp형과 XRCC1 Arg399G1n다형인 Arg/Arg형을 가진 경우(26례)에는 생존기간(중앙치)이 20.4개월로 길었음에 반해 XPD Asp312Asn다형인 Asn/Asn형, XRCC1 Arg399G1n다형인 Arg/G1n형 또는 G1n/G1n형의 조합을 2개 가진 경우(24례)에는 11.0개월, 3개 가진 경우(13례)에는 6.8개월로 단축됐다.
연구그룹에서는 DNA수복효소유전자 다형의 어떤 종류의 형태가 건강세포의 DNA 손상을 수복할 수 있는지가 종양의 급속한 진전과 전이로 이어져 생존율을 악화시킨다고 추측하고있다.
이리노테칸 호중구감소 효과
UGT1A1 유전자다형에서 양성·음성적중률 높아
시카고대학 M. Ratain박사는 약물대사효소인 글루클론산 전이효소(UGT)의 분자종(種)인 UGT1A1의 유전자다형이 이리노테칸(상품명 캠푸토)의 부작용 중 하나인 호중구감소를 예측하는데 유용한지 여부를 대장암을 대상으로 실시한 전향적 검토 결과, 높은 양성·음성적중률을 보였다고 보고했다.
박사는 또 부작용을 초래하기 쉬운 유전적 소인을 가진 환자를 미리 발견함으로써 감량투여 또는 다른 항암제를 선택할 수 있다. 중증의 부작용 우려가 없다면 증량 투여도 고려할 수 있다고 말했다.
2년 이내에 광범위 이용 가능
이리노테칸은 대장암이나 폐암, 자궁경암, 난소암, 위암, 유방암, 악성림프종 등에 널리 이용되고 있는 항암제이지만 때로는 심한 설사나 호중구감소 등의 중증 부작용을 일으키고 탈수증상이나 신부전에 빠지기도 하며, 투석을 해야 하는 경우도 있다. 부작용에 의한 사망률 3~4%는 결코 높지 않지만 투여를 망설이는 의사도 적지 않다.
이리노테칸에 대해서는 약물동태 관련분자의 유전자 다형과 약물동태학적 파라미터의 상관관계를 밝히는 것이 필요하며, 지금까지 실시된 후향적 연구에서 UGT1A1의 유전자다형이 호중구감소의 예측마커로서 유망시되고 있다.
이리노테칸은 사람의 체내에서 SN-38이라는 활성대사물(500~1,000배의 세포독성을 가진 항암유효성분)로 변환된 다음에 무독화되어 담즙속에서 장관으로 배출된다.
무독화 과정에서는 빌리루빈과 페놀을 기질(基質)로 한 UGT(UGT1A1)가 관련돼 있다. UGT1A1은 SN-38을 무독화시켜 독성으로부터 건강세포를 보호하며 UGT1A1유전자에 결손이 있을 경우 SN-38에 장시간 노출된 건강세포에 미치는 위험성이 증가한다.
UGT1A1유전자의 프로모터영역에서의 염기배열은 티민(T)과 아데닌(A)이 연속하고 있다는 점에서 「TATA박스」라고 불리며 TA의 6회 반복배열을 호모로 가진 타입이 메이저하플로타입(6/6형)인데 백인 및 일본인 중에는 TA가 7회 반복되는 경우도 많고 또 흑인에서는 반복이 5~8회로 다양한 것으로 밝혀졌다.
66례의 등록환자 가운데 골수억제가 나타나지 않았던 61례를 대상으로 실시된 전향적 검토에서는 5례(8%)가 호중구감소증 때문에 이리노테칸 투여를 중지했다. 5례의 내역은 7/7형인 6례 가운데 경과관찰 중에 가장 중증의 호중구감소증에 빠질 위험이 있다고 판단된 3례와 6/7형이었던 24례 가운데 호중구감소가 나타난 2례. 한편 메이저하플로타입 6/6형인 28례에는 호중구감소가 나타나지 않았다(TATA의 반복이 5회 또는 8회의 3례는 이번 검토에서 제외됐다).
UGT1A1유전자의 프로모터 영역이 메이저하플로타입이 아닌 환자 또 7/7형에서 보다 발현하기 쉽다는 사실이 지금까지의 후향적 연구에서 밝혀져 6/6형에서 그레이드 0~3인 호중구감소증을 예측하면 감도 53%, 특이도 100%, 양성적중률 100%, 7/7형에서 그레이드 4인 호중구감소를 예측하면 감도 60%, 특이도 94%, 음성적중률 96%가 되었다.
Ratain박사는 GT1A1유전자형은 그레이드 4인 호중구감소의 발생률과 유의하게 상관관계를 보였다. 약리유전학적인 시험에 의해 이리노테칸의 치료성적이 좀더 향상될 것이라고 말하고 GT1A1유전자를 조사하는 스크리닝은 아직 상업화되지 않았지만 향후 2년이내에 광범위하게 이용될 것이라고 기대했다.
유방암위험군의 조기진단
감도 우수한 MRI 병용해야
유방암검진은 종양 직경이 2cm이하인 작은 조기암을 발견할 수 있느냐가 구명(救命)의 관건이다. 이를 위해 정기적인 시진과 촉진 외에 유방X선 촬영(마모그래피)의 도입이 각국에서 진행 중이다.
또 가족성 유방암에서는 암 억제유전자(BRCA1 또는 BRCA2)의 이상이 상당히 관련하고 있는 것으로 관찰되면서 이 유전자 변이를 갖고 있거나 가족력을 가진 경우를 고위험군으로 하여 25~30세에서 검진을 시작하는 등 조기발견 체제를 구축해야 한다는 목소리가 높아지고 있다.
에라스무스의료센터(네덜란드) M. Kriege교수는 네덜란드에서 실시한 고위험군 검진 결과를 인용, MRI의 감도의 정도를 평가하면서 특이도면에서 우수한 마모그래피와 병용하면 조기발견에 도움이 된다고 밝혔다.
침윤암에 대한 감도 80%넘어
네덜란드에서는 고위험군의 샘플수로는 세계 최대 규모인 약 2천례에 대해 6개월 마다 시진과 촉진을 하고 마모그래피과 MRI에 의한 화상진단을 각각 연 1회 실시 중이다.
1999년말~2002년 여름에 시진과 촉진 외에 추가로 마모그래피, MRI의 검진을 받은 19~70세의 1,848례(평균 41세)에서는 40개의 암이 발견됐다. 반수는 종양지름 1cm이하(스테이지 분류 T1)이고, 발병자의 약 70%에 림프절 전이는 없었다.
각각의 진단정밀도를 보면 감도에 대해서는 MRI의 경우 71%로, 시진과 촉진의 16%, 마모그래피의 36%를 크게 웃돌았다. 특히 흉벽이나 피부로 침윤하는 암에서는 83%로 높으며, 시진과 촉진의 20%, 마모그래피의 26%에 큰 차이를 보였다. 마모그래피는 유선조직이 풍부한 젊은여성에서 감도가 떨어지는 경향을 나타냈다.
한편 MRI에서는 양성병변이라도 조영제에 의해 감도가 높아지며 위양성으로 되기 쉽다는 것이 문제가 된다. 이 검토에서는 특이도에 대해서는 시진과 촉진의 97%, 마모그래피의 95%에 비해 MRI는 88%로 낮은 경향을 보였다.
Kriege교수는 위양성률이 높아지기 때문에 추가검사는 불필요하다고 지적하면서도 BRCA1 및 BRCA2유전자에 변이가 있는 고위험군에서는 종양은 급속하게 진전한다. 고위험군에 대해서는 특이도에서 우수한 마모그래피 외에 감도가 높은 MRI를 검진에 도입함으로써 치료가능한 조기에 발견할 수 있다고 결론내렸다.
방사선피폭 누적으로 발암 위험도
독일 본대학 C. Kuhl교수는 MRI의 감도에 추가로 안전성을 평가했다. 고위험군을 검진할 경우에는 마모그래피는 MRI을 대신해야 한다고 말했다.
이 대학에서는 고위험 환자 462례에 대해 5년간 정기적인 시진과 촉진, 마모그래피, MRI를 이용하여 검진을 하고 각각의 검진 정밀도를 확인하는 전향적인 연구를 실시했다. 해당기간내에 45례에서 51개의 종양이 나타났으며, 이 중 13개(25.5%)는 시진과 촉진에서 확인할 수 있었다. MRI의 감도는 96.1%로 마모그래피 42.8%, 초음파검사 47.0%에 비해서는 훨씬 높았다.
과제인 MRI의 특이도는 측정법을 바꾸면 개선이 가능하며 이 검토에서도 MRI의 특이도 95.1%는 마모그래피의 94.3%, 초음파검사의 94.3%에 견줄만하며 양성적중률(PPV)에서도 MRI가 56.9%로, 마모그래피의 38.0%, 초음파검사의 17.5% 사이에 차이가 나타났다.
또 음성적중률(NPV)은 MRI가 99.7%, 마모그래피가 95.1%, 초음파검사가 96.1%로 거의 같았다.
교수는 MRI의 사용으로 불필요한 조직생검이 크게 줄었다고 말해 Kriege교수와는 약간 다른 견해를 나타냈다.
Kuhl교수는 유방암에 대한 이해가 깊어지면서 고위험례가 조기부터 검진을 받을 수 있게 되었지만 유선조직이 많은 젊은 여성에서는 마모그래피의 감도는 높지 않고 또 방사선조사를 반복하면 피폭량이 누적되어 BRCA1과 BRCA2유전자 이상례에서는 오히려 발암위험이 높아질 위험도 있다고 경고하고 있다.
현재로서 MRI는 주로 병기분류를 위한 병변의 확산과 병변평가에 이용될뿐이며 일반 유방암 검진에 대한 도입에 대해서는 비용대 효과면에서 권장할만하지 못한 것으로 알려져 있다.
진행위암에 대한 도세탁셀 추가
생존기간, 재발까지의 기간이 연장
텍사스대학 MD앤더슨암센터 J. Ajani교수는 수술이 불가능하며 전이, 재발위암(진행위함)을 가진 223례를 대상으로 실시한 무작위화 비교시험의 중간분석결과를 보고했다. 기존의 플루오로우라실(5-FU)＋시스플라틴(CDDP) 2제 병용요법(FC군,112례)에 비해 도세탁셀＋5-FU＋CDDP의 3제 병용군(DFC군, 111례)이 주효율과 TTP(time to progression:재발까지 걸린기간) 및 생존기간 연장에 도움이 된 것으로 나타났다.
진행위암에서는 최대 규모의 시험
진행위암의 생존기간 중앙치는 6~9개월. 위암검진체제가 일본만큼 정비돼 있지 않은 유럽에서는 수술이 불가능할 정도로 진행된 위암에 대한 대책이 과제가 되고 있으며, 기존의 5-FU＋CDDP를 근간으로 한 다양한 화학요법 레지멘이 시도되고 있다.
Ajani교수가 보고한 것은 2002년 말까지 등록된 과거 최대규모의 460례에 대한 무작위화 비교시험 가운데 미리 예정돼 있던 223례에 대한 중간분석 결과이다.
평균연령은 54세이고 모두 화학요법 전(前)치료경험이 없다. 병변 부위는 유문부·위체부가 많고 거의 모든 예에서 다른 장기로 암이 전이돼 있었다. 주효율은 DFC군 39%, FC군 23%, 주요 엔드포인트인 TTP도 DFC군의 5.2개월에 대해 FC군은 3.7개월, 생존기간도 DFC군은 10.2개월로 FC군의 8.5개월보다 많았다. DFC군의 1년생존율은 44%에 이른다.
부작용의 발현빈도는 양쪽군 모두 같았으며 DFC군에서는 설사 및 감염발병증의 비율이 FC군보다 높고, FC군에서는 구기, 구토, 구내염의 비율이 높아졌다.
또 DFC군에서는 호중구감소의 발현빈도가 높은 것으로 나타났지만 이것은 컨트롤이 가능했다고 한다. 460례에 대한 최종 분석은 조만간 완료될 예정이다.
병용요법의 키 드러그
Ajani교수와 공동연구자인 루벤 카톨릭대학 가스토이스베르크병원 내과 E. Van Cutsem교수는 메디칼트리뷴과 가진 인터뷰에서 구미(歐美) 환자를 대상으로 실시한 이번 결과가 일본의 위암 치료에 어떤 역할을 할 수 있느냐는 물음에 도세탁셀은 단독으로도 주효율, TTP, 생존연장에 도움이 된다는 데이터가 나와있어 하나의 키 드러그(key drug)가 될 수 있다. CDDP를 비롯한 일본에서 이용되고 있는 약제와의 병용을 통해 생존연장에 도움이 될 가능성은 크다고 말했다.
현재 일본에서는 진행위암에 대해서는 tegafur, gimestat, otastat 칼륨의 배합약제(TS-1)이 높은 효과를 보이고 있으며 경구제인 TS-1단제 또는 병용요법 외에 도세탁셀, 파글리탁셀, 이리노테칸을 추가한 신규 레지멘을 만들어 가이드라인에 포함시키자는 의견이 모아지고 있다.
전이암 척수압박
방사선＋수술로 보행 획득률 향상
폐암, 유방암, 전립선암 등의 전이가 척추까지 확산되면 척추를 압박하여 환자의 행동을 크게 장애시킨다. 미국 켄터키대학 R. Patchell교수는 암전이에 의해 발생하는 척추압박을 완화시키는데는 방사선요법에 이어 신경외과나 정형외과에 의한 수술치료가 방사선요법 단복보다 효과적이며 보행이 불가능한 환자가 다시 걸을 수 있게 된 경우도 많다고 지적했다.종말기에서의 QOL에도 도움이 될 수 있다고도 말한다.
생존기간도 연장 경향
Patchell교수는 말기암 101례를 방사선요법 단독(50례)와 방사선＋수술군(51례)로 무작위로 나누었다. 양쪽군 각각 16례의 보행이 불가능한 예가 포함돼 있었지만 치료 후의 경과관찰기간 동안에 걸을 수 있게 된 경우는 방사선 단독군에서는 3례(19%)뿐이었지만, 수술병용군에서는 9례(56%). 또한 걸을 수 없었던 기간도 방사선단독군의 평균 35일에 비해 수술병용군은 평균 126일로 길고 양쪽군의 차이가 뚜렷했기 때문에 검토기간은 당초 설정했던 것보다 짧게끝났다.
생존기간에 대해서는 양쪽군 사이에 유의차는 없지만 수술병용군의 생존기간은 129일로 방사선단독군의 100일에 비해 약간 길어지는 경향을 보였다.