약제방출스텐트 새 지견
∼sirolimus방출 스텐트∼
고위험 병변서도 우위 보여
캐나다에서 실시된 무작위 이중맹검시험 C-SIRIUS에서는 재협착 위험이 높은 「소혈관 길이의 병변」에서도 sirolimus방출 스텐트에 의해 8개월 후의 스텐트 내 재협착이 완전히 사라지고 9개월 후의 이벤트 회피생존율도 96%로 양호했다.
몬트리올 서클레클병원(캐나다)의 Erick Schampaert씨가 보고한 바에 따르면 의하면 신규 1지 병변을 갖고 있고 1)내경협착률 50~100% 2)안정 또는 불안정협심증이거나 무증후성 심근허혈 3)병변길이 15mm이상 32mm이하 4)혈관지름 2.5mm이상 3.0mmm이하－인 100례(평균연령 60.5세)를 무작위로 통상 스텐트군(대조군)과 sirolimus방출 스텐트군(S군)의 2개군으로 나누었다.
추적 결과, 1차 평가항목인 혈관조영 소견에서 8개월 후의 스텐트 내 최소혈관직경(MLD)은 대조군에 비해 S군에서 64%증가(P<0.001). 또 S군에서는 원격기 내강손실(late loss)이 92%감소하고(대조군 1.10mm 대 S군 0.09mm, P<0.001), 재협착은 S군에서 전혀 없었다(41.9% 대 0%, P<0.001).
9개월 후의 임상평가에서는 PCI에 의한 표적 병변 재혈행재건(TLR)률 및 주요 부작용[MACE:사망+심근경색+응급관상동맥우회로술(CABG)+PCI에 의한 TLR]발생률은 모두 대조군 18%, S군 4%로 후자에서 유의하게 감소했다.
그는 “RAVEL시험, SIRIUS시험에서 나온 긍정적인 결과는 소혈관에서 긴 병변을 동반하는 환자까지도 확대할 수 있다”는 견해를 밝혔다.
한편 sirolimus방출 스텐트의 최대 문제점은 통상 스텐트의 3배이상 높은 가격대. 그러나 작년에 발표된 SIRIUS시험에서 나타나는 1,058례에서의 비용효과 분석에서는 “1인당 연간 총경비는 sirolimus방출 스텐트와 기존 스텐트 사이에 유의차는 없으며 sirolimus방출 스텐트는 비용효과면에서 우수하다”며 하버드대학 베스이스라엘 디코네스병원 David J. Cohen교수가 보고했다.
그에 따르면 첫 번째 수술에서 드는 비용은 S군에서 2,856달러로 유의하게 높았으나 퇴원 후 12개월 후까지의 추적기간 중에 든 경비는 TLR률의 유의한 저하 등을 반영하여 반대로 대조군에서 유의하게 높고 1년간의 총경비는 S군 1만 6,813달러 대조군 1만 6,504달러로 양쪽군에 유의차는 없었다.
∼파클리탁셀 방출 스텐트∼
코팅방법마다 결과 차이나
파클리탁셀 방출 스텐트에 대해서는 코팅 방법이 다른 2종류의 스텐트를 이용한 대규모 임상시험 TAXUS II, DELIVER의 성적이 발표됐다.
결과는 폴리머를 사용 스텐트를 대상으로 한 TAXUS II에서만 재협착 억제와 이벤트 회피율이 개선된 것으로 나타났다.
TAXUS II는 코팅에 폴리머를 사용한 방출속도가 다른 slow release형(SR형, 131례)과 moderate-release형(MR형, 135례)의 2종류 TAXUSTM스텐트, 통상 스텐트(대조군 270례)를 비교한 다시설 무작위 이중맹검시험.
이번 보고된 12개월 후의 MACE발생률은 대조군 21.7%, SR군 10.9%, MR군 9.9%, TLR률은 각각 14.4%, 4.7%, 3.8%로 모두 양쪽 파클리탁셀 군에서 유의하게 낮았으며 이미 보고된 6개월 후의 결과에 비해 큰차이를 보였다.
한편 DELIVER시험은 파클리탁셀을 스텐트 표면에 흡착시켜 서서히 방출시키는 ACHIEVETM을 통상 스텐트와1,041례로 비교한 것. 1차 평가항목의 9개월 후의 표적 혈관부전(TVF)발생률은 대조군 14.5%, 파클리탁셀군11.9%, 재협착률도 22.4% 대 16.7%로 모두 유의차는 나타나지 않았다.
또 다변량분석의 결과 당뇨병, 혈관지름 모두 GP IIb/IIIa수용체 억제제의 사용이 재협착의 독립한 예지인자라는 사실이 판명됐다.
∼Everolimus방출 스텐트∼
Late loss상대위험 88%감소
신규 약제 방출 스텐트에서는 Siegburg심장센터 Eberhard Grube씨가 면역억제제 everolimus방출 스텐트의 실시가능성(feasibility)을 검토한 임상시험 FUTURE1의 성적을 발표했다.
분석대상은 신규 1지 병연(혈관지름 2.75~4.0mm), 병변길이 18mm이하를 가진 38례로, everolimus방출 스텐트(EES군 26례)와 통상 스텐트(대조군 12례)으로 무작위로 나누었다.
추적결과, 1차 평가항목의 30일 후 「사망, 심근경색, TLR」을 합한 MACE발생은 양쪽군 모두 없었다.
2차 평가항목인 혈관조영 소견에서의 6개월 후 스텐트 내 late lodd는 대조군이 0.83, EES군 0.1mm로 후자에서 상대위험이 88%감소(P<0.001). 혈관내 초음파 소견에서의 신생내막 증식도 EES군에서 상대위험이 87% 뚜렷하게 감소했다(P<0.001). 다만 6개월 후의 임상평가에서는 양쪽군의 MACE발생률에 유의차는 없지만 EES군에서 사망이 1례(대조군 0례) 나타났다고 한다.
심질환의 다양한 예후 예측에 NT-proBNP
유럽에서는 작년부터 올해에 걸쳐 심부전 진단에 N말단프로 뇌성 나트륨 이뇨펩타이드(NT-proBNP)의 자동화 검사법이 잇달아 승인됐다.
Kreuaschwestern종합병원(오스트리아)의 Thomas Weber씨는 혈중 NT-proBNP의 측정이 심부전뿐만 아니라 허혈성 심질환, 판막증 등 다양한 심질환의 예후 예측에 효과적이라고 지적했다.
사망군에서 뚜렷한 상승 없어
이 병원에서는 심질환의 지속적인 평가를 위해 심카테터 실시례에서 혈중 NT-proBNP를 측정하고 있다.
퇴원시와 3개월 후의 추적 데이터를 모아 총사망 및 비치사성 심혈관사고(심근경색, 응급혈행재건술, 폐부종, 재협착, 뇌졸중) 발생례 1,730례에서 68례를 이벤트 군으로하고, 비이벤트 발생례 105례를 대조군으로 하여 NT-proBNP가 심질환의 예지인자가 되는지를 검토했다.
대상자들 중에는심근경색 28%, 불안정 협심증 27%, 안정협심증 23%, 판막증은 10%로 나타났다.
양쪽군의 배경인자는 수축기혈압이 대조군에서 높고 심부전 중증례가 이벤트 군에서 높은 비율인 점만 빼고는 유의차는 없었다.
이벤트 군의 심혈관 이벤트 내역은 병원에서 발생한 전기 이벤트군이 18례(심근경색 12례, CABG 2례, 뇌부종 1례, 뇌졸중 3례, 사망 5례), 퇴원후 3개월 이내에 발생한 후기 이벤트군이 50례(심근경색 11례, 재협착 15례, 뇌졸중 6례, 사망 23례였다.
NT-proBNP는 좌실구출률(LVEF)과 마이너스 상관관계를 보였다.
양쪽군의 NT-proBNP치를 비교하면 대조군에 비해 이벤트 군에서 유의하게 높았다(1,021pg/mL 대 2,958pg/mL, P=0.01).
이벤트 군을 비치사군과 사망군으로 나누면 비치사군에서는 대조군과 거의 동등한데 반해 사망군에서는 6,017pg/mL로 상당히 높은 수치였다(P<0.01).
또 NT-proBNP는 후기 이벤트군보다 전기 이벤트군에서 높은 경향을 나타냈다.
다변량분석의 결과에서는 성별, 연령, 당뇨병, 고혈압, 심근경색의 기왕, 관상동맥질환, 판막증, 좌시기능 등 가운데에서 NT-proBNP치가 유일 치사성 이벤트의 유의한(P=0.02) 예측인자라는 사실이 확인됐다.
이상으로 Weber씨는 “NT-proBNP는 기존부터의 관위험인자나 좌실기능 등과는 독립한 추가정보를 가져다 준다”고 결론내렸다.
염증마커 Lp-PA2 새로운 CHD 예측인자
새로운 관상동맥질환(CHD)예측인자로서 염증마커인 리포단백관련 포스폴리파제(Lipoprotein Associated Phospholipase A2:Lp-PLA2)와 CHD가 밀접한 관련이 있다는 주장이 제기됐다.
케이스코호트연구 ARIC (Athero sclerosis Risk in the Communities)의 결과를 토대로 베일러의과대학 Christie M. Ballantyne씨가 발표했다.
저LDL-C례 CHD위험 증가에 hs-CRP와 상승효과
Lp-PLA2는 혈소판활성인자 아세틸 하이드로라제라고도 하며 LDL과 함께 혈중을 순환하면서 염증야기성 산화인지질을 리조포스파티딜콜린과 산화유리지방산으로 가수분해하여 염증반응을 촉진시킨다. ARIC연구에서는 CHD위험이 나타나지 않는 「베이비붐 세대」의 건강한 남녀 1만 2,819명을 6~8년간 추적했다.
CHD 609례와 코호트무작위 샘플에서 추출한 741례(대조) 사이에 Lp-PLA2, 고감도 C반응성단백(hs-CRP) 및 다른 관상동맥위험인자를 비교했다.
그 결과, CHD군의 Lp-PLA2 및 hs-CRP는 연령, 성, 인종으로 보정한 후에도 대조군에 비해 유의하게(P<0.001) 높은 수치였다. 또 Lp-PLA2는 총콜레스테롤 수치, LDL-C와 플러스 상관관계를, HDL-C와는 마이너스 관계를 보였다.
이어 Lp-PLA2의 수치에 따라 대상을 1)낮은 수치(310㎍/L미만) 2)중간(310~420㎍/L) 3)높은 수치(420㎍/L이상)－의 3개군으로 나누고 연령, 성별, 인종으로 보정한 후 CHD위험비를 구한 결과, 높은 수치 군에서는 1.77로 CHD위험의 유의한 증대가 나타났다.
이것을 다른 관상동맥위험인자로 보정하자 1.16으로 줄어들었지만 대상의 중앙치인 LDL-C 130mg/dL미만의 낮은 LDL-Ccl(하위 반수를 포함)만으로 비교하자 2.02로 증가했다. 이것을 hs-CRP로 보정하자 2.12가 되어 CHD위험은 더욱 증가했다.
hs-CRP에 대해서는 미국심장협회(AHA)/미질병통제센터(CDC)의 정의에 따라 1)저위험군 2)중등 위험군 3)고위험군－등의 3개군으로 비교했다.
그 결과, 저LDL-C례에서 연령, 성별, 인종이나 관상동맥위험인자로 보정 후의 CHD위험비는 고위험군에서 1.76이 되고 역시 이 군에서 CHD위험의 유의한 증가가 나타났다.
저LDL-C례를 대상으로 Lp-PLA2의 수치에 따라 고치군과 저·중등 위험군 등 2개군으로 분류하고 CHD의 상대위험을 비교한 결과 Lp-PLA2, hs-CRP 모두 고치군의 CHD위험비는 양쪽이 저·중위의 군에 비해 3.1배로 증가하는 것으로 밝혀졌다(P<0.002).
INVEST
∼β차단제와 비DHP계 Ca길항제∼
심혈관사고 억제에 동등 효과
2만 2,576례의 관상동맥질환 합병 고혈압환자를 대상으로 β차단제와 비(非)디하이드로피리딘(DHP)계 Ca길항제를 기초약제로 2개군의 예후개선 효과를 비교한 대규모 임상시험 INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study)의 결과가 발표됐다.
플로리다대학 내과 Carl J. Pepine 교수에 의하면, 양쪽군의 강압효과 및 1차 평가항목의 “총사망, 비치사성 뇌졸중, 비치사성 심근경색”을 합친 심혈관사고의 발생률에 유의차는 없어 동등한 효과가 증명되었다고 한다.
3제병용이 반수를 차지
INVEST는 작년 말에 발표된 ALLHAT에 이은 대규모 강압치료시험. 미국합동위원회 제6차 보고(JNC-VI)의 진단기준에 따라 고혈압(140/90mmHg 이상)이고 약물요법이 필요한 관상동맥질환 합병례(심근경색, 불안정 협심증, 심부전의 최근 과거력은 제외)를 대상으로 장시간 작용형 비DHP계 Ca길항제인 베라파밀 서방정 또는 아테노롤을 기초약제로 한 병용요법을 통해 JNC-VI의 강압목표인 140/90mmHg 미만(당뇨병·신장장애 합병례에서는 130/85mmHg 미만)을 달성하는데 목표를 두었다.
시험은 PROBE법에 근거하여 대상을 (1)Ca길항제군 (2)β차단제군 등 2개군으로 무작위로 나누고 오픈 라벨로 추적한 후 엔드포인트를 평가했다.
강압이 불충분한 경우에는 (1)군：ACE억제제 트란드라프릴±이뇨제 하드로클로로티아자이드(HCTZ), (2)군：HCTZ±트란드라프릴을 추가했다.
당뇨병 및 신장애 합병례에는 치료군에 관계없이 신속하게 트란드라프릴을 처방하는 것으로 했다. 추적 기간은 평균 2.7년이었다.
대상자에는 여성이나 65세이상의 환자가 반수 포함돼 있으며 27%가 당뇨병을 합병하고 있었다. 양쪽군의 배경인자에는 유의차가 없었다.
2년 후 각 군의 약제처방 상황을 보면, (1)Ca길항제군：베라파밀82%, 트란드라프릴 64%, HCTZ 44% (2)β차단제군：순서대로 78%, 53%, 61%이고, 단제(單劑)로 컨트롤 되고 있던 경우는 (1)군 16%, (2) 군 15%에 불과했다. 그리고 2제 병용이 모두 31%, 3제 병용이 51∼52%, 프로토콜 이외에 다른 치료제의 사용이 43%씩 나타났다.
그 결과, 혈압은 치료를 시작하기 전의 약 151/87mmHg에서 추적기간을 통해 양쪽군 모두 동일하게 컨트롤되며 2년 후에는 (1)군 18.6/9.9mmHg (2)군 18.9/10.2mmHg의 강압을 얻을 수 있었다. 2년 후 JNC-VI에 의한 수축기 혈압목표 달성률은 64∼65%이고 140/90mmHg 미만으로 달성한 경우 72% 이상이었다.
1차 평가항목의 심혈관사고 발생률은 양쪽군에 유의차는 없으며 상대위험은 0.98[95% CI(신뢰 구간) 0.90∼1.06]로 나타나 가정됐던 양쪽군의 동등성이 사실로 확인됐다.
첫 번째 사고, 총사망 역시 양쪽군 모두 동등한 것으로 나타났다. 비치사성 심근경색, 비치사성 뇌졸중, 심혈관사, 심혈관질환에 의한 입원 등도 양쪽군에 유의차는 없었다. 게다가 당뇨병의 신규 발병을 양쪽군에서 비교한 결과, Ca길항제군 6.16%, β차단제군 7.29%로 전자에서 유의한 저하가 나타났다.
Pepine 교수는 이 점에 대해서는 향후 확인이 필요하다고 지적했다.
일찌기 “Ca길항제 논쟁”에서 비DHP계를 포함해 장시간 작용형 Ca길항제에서도 관상동맥질환이나 심부전이 증가한다는 지적이 있었기 때문에 교수는 심근경색 과거력 유무와는 상관없이 사고 억제효과에 차이가 없었던 점을 높이 평가하고 있다.
비교적 새로운 비DHP계인 Ca길항제도 심혈관사고 억제 효과면에서 기존의 β차단제를 능가하지 못했다는 이번 결과는, ALLHAT에서처럼 심혈관사고의 억제에는 약제의 종류보다 “강압작용” 자체가 더 중요하고 엄격한 강압요법이 반드시 필요하다는 사실을 보여준다고 할 수 있다.
이달 개최될 미국고혈압학회에서는 JNC-VII가 발표될 예정이며 이러한 대규모 임상시험의 결과가 어떻게 반영될지 주목된다.
GIPS
∼글루코오스·인슐린·K주입 요법∼
Killip I형 급성심근경색 사망률 감소
급성심근경색(AMI)에 대한 예후개선 효과에 논란을 부른 “글루코오스·인슐린·칼륨(GIK) 주입요법”은, AMI 환자 전체에는 유익성을 보이지 못했지만, Killip 분류 I형 심부전을 동반하지 않는 환자에서는 사망률이 억제되는 것으로 밝혀졌다.
이같은 결과는 Isala 클리닉(네덜란드) Iwan C. C. van der Horst 씨가 실시한 대규모 임상시험 GIPS(Infarct size and Mortality after Glucose-Insulin-Potassium Infusion in Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction)에서 확인되었다.
AMI환자에 대한 GIK 주입요법에 관해서는 메타분석에서 고용량 투여가 유용한 것으로 나타나고 있지만, 대부분 소규모 검토에서 나온 결과다,
GIK 주입량도 일정하지 않으며 경피적 관상동맥성형술(PCI) 시행례에서는 거의 검토되지 않는 등의 문제가 있었다.
또한 저용량 GIK 주입요법을 검토한 대규모 Pol-GIK 시험에서는 유의하진 않지만 대조군보다 사망률이 높아 조기에 중지된 경우도 있어, 대규모 임상시험에서 명확한 결론이 나올 때까지는 지속적인 투여를 권장할 수 없는 것으로 알려져 있었다.
좌실기능 저하 억제
GIPS 시험은 primary PCI 요법을 받는 AMI 환자를 대상으로 GIK 주입요법의 유효성을 평가하기위해 실시한 무작외화 오픈라벨 시험.
발병 24시간 이내에 입원하고 임상증상을 동반하며 ST상승을 보인 AMI 환자(혈전용해요법을 이미 받은 경우는 제외) 940례를, 대조군(476례)과 GIK군(464례)으로 무작위로 나누고, 전자에는 PCI를, 후자에는 즉시 GIK 주입요법을 실시한 후 PCI를 시행했다.
GIK의 주입은 (1)글루코오스·K：20%글루코오스 500 mL에 80mmol KCL를 추가하고 3mL/kg/time의 속도로 8∼12시간 투여 (2)인슐린：생리식염액 50mL에 단시간 작용형 50IU를 추가하여 혈당치가 7.0∼11.0mmol/L 되도록 조절 투여했다.그 결과, 1차 평가항목인 ‘30일 후의 사망’은 대조군이 5.8%, GIK군에서 4.8%로 나타나 상대위험이 18% 감소했으나, 유의차를 보일 정도는 아니었다(표).
이것을 (1)Killip 분류 I형 (856례) (2)Killip 분류 II형 이상의 2군으로 나누어 분석한 결과, Killip 분류 I 형의 상대위험은 0.28(95% CI：0.1∼0.75)로 나타나 GIK군에서 상대위험이 72%로 매우 뚜렷하게 감소했다.
한편 Killip 분류 II형 이상에서는 유의하진 않지만 GIK군에서 오히려 사망률이 증가하는 경향을 보였다(표).
게다가 유산탈수소효(LDH) 수치에 따라 4개군으로 층별화한 결과, 최고가군의 빈도는 29% 대 22%로 GIK군에서 유의하게(P＜0.05) 낮고, 경색 크기가 축소된 것으로 시사됐다.
좌실구출률(LVEF)이 30% 이하로 떨어지는 빈도 역시 18% 대 12%로 GIK군에서 유의하게(P=0.01) 감소되어 GIK군에서 좌실기능 저하가 억제되는 것으로 나타났다.
이번 결과는 Killip 분류 I형인 AMI 환자에 이러한 어프로치가 효과적일 가능성을 제시함으로써 향후의 추가시험이 기대되고 있다.
세포 이식이 좌실기능 개선
세포 이식은 유전자 치료와 함께 심혈관계의 재생의료 담당자에게는 기대를 모은 분야로서 텍사스심장연구소 순환기과 Emerson C. Perin 씨의 보고에 따르면 경 카테터적 자가골수단핵구세포를 이식하는 것이 중증 심부전환자의 임상증상 및 좌실기능을 개선시키는 것으로 나타났다.
∼자가 골수단핵구세포 이식∼ 중증 심부전으로 운동내성시간 연장도
골수단핵구세포에는 줄기세포가 존재하기 때문에 허혈심근에 이식될 경우 혈관신생과 심근재생효과를 얻을 수 있다.
Perin씨는 Procardiaco병원(브라질)과 공동으로 중증 심부전환자 21례에서 자가골수단핵구세포의 경심내막적이식(transendocardial injection)의 안전성과 효과를 검토했다.
대상은 SPECT를 통해 가역성 관류결손이 나타난 만성기 관상동맥질환자. 좌실구출률(LVEF)이 40% 미만, 혈행재건술이 부적합 경우 등의 조건을 만족하는 연속 21례. 세포의 이상 증식, 뚜렷한 심실성부정맥, 심근경색 후 3개월 이내의 증례는 제외됐다.
최초 14례를 세포이식군, 7례(1례는 등록 후 사망해 분석에서 제외)를 대조군으로 나누었다.
세포이식의 방법은 장골능(iliac crest)에서 골수 50mL를 채취하여 단핵구세포를 단리·농축시켜 Myo-Star 카테터(NOGA, Biosense)를 이용하여 경심내막적으로 동면심근 15곳에 각 200만세포/0.2 mL를 이식하는 것이다.
이 카테터는 매핑시스템과 일체형이기 때문에 실시간으로 허혈 동면심근을 동정하여 경 카테터적으로 세포를 이식할 수 있다. 그 결과, 제 1평가 항목인 안전성에 대해서는 세포 이식의 수기에 뒤따르는 중증의 합병증은 인정되지 않았지만, 일시적인 폐울혈이 1례, 치료 2주 후에 심장 돌연사로 보이는 사망이 1례 인정됐다.
유효성에 대해서는 세포 치료군에서 (1)NYHA 심기능분류(2.21→1.14) (2)트레드밀에 의한 운동내성시간(5.09분→6.68분) (3)LVEF(30.0% 35.5%) (4)수축 말기용적(146.78mL→123.21mL) (5)정량적 SPECT에 의한 총가역성 결손의 빈도(15.15% 4.53%) 등은 모두 치료 전에 비해 8주 후에 유의한 개선을 나타냈다. 그러나 대조군에서는 모두 유의한 변화는 나타나지 않았으며 (3), (5)에서는 오히려 약간의 악화를 나타냈다.
(2)를 제외하고는 치료 후에 양쪽 군 사이에 유의차가 나타났다. 세포 이식군에서는 환자의 라이프스타일이 극적으로 변화했다.
Perin씨는 양쪽군의 환자 배경이 다르다는 점 등 한계가 있다고 밝힌 후 “자가골수 단핵구세포를 심내막에 이식하는 것은 좌실수축 기능부전을 동반하는 환자에 안전하게 실시할 수 있다”고 밝혔다.